3.1.1.2. Лечение фармакорезистентной эпилепсии

Введение. Фармакорезистентная эпилепсия (ФРЭ) - форма заболевания, при которой приступы продолжаются, несмотря на адекватную противоэпилептическую терапию двумя ПЭП в виде монотерапии или в комбинации. Доля больных с ФРЭ варьирует от 20 до 30%. Перед коррекцией лечения необходимо убедиться в отсутствие псевдорезистентности, которая чаще всего связана с неправильным диагнозом, неправильно выбранным ПЭП или его дозой, плохой комплаентностью пациента к лечению.

Только при недостаточной эффективности правильно подобранной монотерапии возможна политерапия. Как правило, политерапия целесообразна после не менее чем двух последовательных попыток применения препаратов в режиме монотерапии.

В соответствии с общепринятым мнением, при проведении политерапии следует комбинировать ПЭП с различными механизмами действия, чтобы повысить эффективность и избежать увеличения риска возникновения нежелательных явлений. В связи с большим выбором ПЭП при переходе на политерапию необходимо учитывать фармакокинетические и фармакодинамические особенности назначаемых ПЭП, т.е. речь идет о рациональной политерапии.

- Рекомендуется направлять взрослых пациентов с установленной фармакорезистентностью (ФР) в эпилептологический центр или в специализированный нейрохирургический центр для консультации врача-нейрохирурга с целью решения вопроса о возможности нейрохирургического лечения эпилепсии [373].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3).

1 Рекомендуется назначение клобазама в качестве дополнительной терапии взрослым пациентам с эпилептическими приступами любого типа при фармакорезистентной эпилепсии с целью лечения эпилепсии [330].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: клобазам зарегистрирован в РФ в 2020 г. Является препаратом третьей очереди выбора в лечении эпилепсии (преимущественно фармакорезистентной).

Лучше переносится, чем клоназепам** (меньше седативный эффект), к нему реже, чем к клоназепаму**, развивается привыкание с истощением эффекта. Отмена препарата, так же, как клоназепама**, должна быть медленной, чтобы избежать синдрома отмены.

- Рекомендуется введение защечного раствора #мидазолама в дозе 10 мг взрослым пациентам при возникновении кризисной ситуации с развитием судорог продолжительностью более 5 минут с целью их купирования и профилактики эпилептического статуса [434, 547].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Рекомендуется введение ректального раствора #диазепама в дозе 10 мг взрослым пациентам при возникновении кризисной ситуации с развитием судорог продолжительностью более 5 минут с целью их купирования и профилактики эпилептического статуса [434].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: ректальный раствор #диазепама и защечный раствор #мидазолама включены ВОЗ в типовой список основных лекарственных средств на 2021 г, рекомендованный всем странам иметь как минимальный в наборе жизненно важных лекарств у детей и взрослых (WHO Model List of Essential Medicines - 22nd List 2021). Очень часто данные лекарственные препараты назначаются пациентам с эпилепсией, которые признаны нуждающимися в паллиативной медицинской помощи. Дети, получающие паллиативную медицинскую помощь, которым назначены диазепам ректальный и мидазолам защечный, должны иметь возможность продолжить подобранную терапию и после достижения возраста 18 лет, т.е. должна соблюдаться преемственность между детской и взрослой эпилептологической службой.

3.1.1.2.1. Лечение фармакорезистентной фокальной эпилепсии (с фокальными приступами с/без нарушения сознания, билатеральными тонико-клоническими с фокальным дебютом)

- Рекомендуется назначать в качестве дополнительного средства у взрослых пациентов с фармакорезистентной фокальной эпилепсией (фокальными эпилептическими приступами с/без нарушения сознания, с билатеральными тонико-клоническими с фокальным дебютом): бриварацетам**, вальпроевую кислоту**, габапентин, зонисамид, лакосамид**, ламотриджин, леветирацетам**, окскарбазепин**, перампанел, прегабалин**, топирамат**, с целью прекращения приступов [292, 293, 294, 295, 528].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Эсликарбазепин [295].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: По результатам большого системного обзора с мета-анализом [292] для выявления и сравнения профиля эффективности/переносимости 11 ПЭП показано, что все препараты были эффективнее, чем плацебо, в качестве дополнительного ПЭП к базовой терапии с редукцией приступов более 50%. Метаанализ показал, что леветирацетам**, вальпроевая кислота**, габапентин имеет лучшее сочетание по краткосрочной эффективности и переносимости. Окскарбазепин** хотя и был столь же эффективен, переносился хуже, чем эти три ПЭП. Остальные ПЭП - топирамат**, зонисамид, прегабалин**, ламотриджин, лакосамид** демонстрировали меньшую кратковременную эффективность и переносимость.

Карбамазепин**, фенитоин**, фенобарбитал** многие десятилетия использовались в качестве основных ПЭП у больных с фокальной эпилепсией в виде монотерапии. Несмотря на то, что отсутствуют рандомизированные клинические исследования, отражающие их эффективность в качестве дополнительной терапии при фокальных фармакорезистентных эпилепсиях, по мнению авторов, их назначение является обоснованным.

Рандомизированных клинических исследований, отражающих клиническую эффективность и переносимость клоназепама в качестве дополнительного ПЭП у взрослых пациентов с фокальными формами эпилепсии, нет [296].

Применение трех и более ПЭП может быть осуществлено лишь в единичных случаях при резистентных формах эпилепсии и должно быть строго аргументировано.

3.1.1.2.2. Лечение фармакорезистентной генерализованной эпилепсии (генерализованных приступов)

- Рекомендуется назначать в качестве дополнительного средства у взрослых пациентов с фармакорезистентной генерализованной эпилепсией вальпроевую кислоту** ламотриджин, леветирацетам**, перампанел**, топирамат** с целью прекращения приступов [297, 324].

Уровень убедительности рекомендаций B, (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: При фармакорезистентности у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией возникают определенные проблемы с выбором ПЭП. Существует мало ПЭП, лицензированных для лечения данных форм. Вальпроевая кислота**, показавшая высокую эффективность при всех генерализованных приступах, остается препаратом первой очереди выбора для лиц мужского пола.

В основе тезиса-рекомендации лежит первый системный обзор и мета-анализ РКИ [297], в которых сравнивались ПЭП с плацебо и друг с другом при фармакорезистентной генерализованной эпилепсии. Оценивали: снижение приступов на 50% и более, достижение ремиссии приступов и побочные эффекты используемых ПЭП. Этот мета-анализ иллюстрирует, что все проанализированные ПЭП доказывают свою эффективность при фармакорезистентной генерализованной эпилепсии. Данные о влиянии перампанела на миоклонии и абсансы отсутствуют.