3.1.3.4. Молекулярно-направленная терапия: EGFR+, ALK/ROS1+, BRAF+

Рекомендации по их применению таргетных лекарственных препаратов для лечения пациентов с НМРЛ (табл. 8) представлены ниже.

Таблица 8. Таргетные препараты для лечения пациентов с немелкоклеточным раком легкого

** Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты.

Сокращение: в/в - внутривенно.

- Молекулярно-направленная терапия рекомендуется всем пациентам, имеющим в опухоли соответствующую молекулярную мишень, для ее применения с целью достижения максимальной эффективности [97].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 3).

- Рекомендуется пациентам непрерывное проведение молекулярно-направленной (таргетной) терапии до появления клинических признаков прогрессирования процесса, однако при локальном прогрессировании (олигометастатический процесс, например, в головном мозге или любых других органах) рекомендуется продолжение лечения ингибиторами протеинкиназ с одновременной ЛТ (стереотаксической или на весь объем головного мозга) или хирургическое удаление солитарного очага с целью достижения максимального эффекта [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется регулярный контроль эффективности лечения пациентов с применением молекулярно-направленной терапии - 1 раз в 2 - 3 мес или по клиническим показаниям [102 - 104]. Увеличение интервала обследования возможно при значительном превышении медианы длительности интервала без прогрессирования по данным международных клинических исследований

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Пациентам с мутациями гена EGFR в 19-м или 21-м экзонах в качестве терапии 1-й линии рекомендуются ингибиторы тирозинкиназы EGFR: гефитиниб** [104], эрлотиниб** [275], афатиниб** [105] или осимертиниб** [106].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: афатиниб** и осимертиниб** являются препаратами выбора при редких мутациях в гене EGFR.

При выявлении мутации EGFR (экзоны 19 и 21) назначение осимертиниба в 1-й линии лечения позволяет увеличить общую выживаемость в сравнении с гефитинибом** и эрлотинибом** [107].

При выявлении мутации в гене EGFR в 19-м (del19) экзоне назначение афатиниба** в 1-й линии лечения позволяет увеличить общую выживаемость в сравнении с ХТ [45].

Исследование фармакокинетического профиля афатиниба** показало отсутствие связи коррекции дозы афатиниба** с полом, расой, весом и наличием почечной недостаточности. [239]. Анализ результатов исследований LUX Lung-3 и LUX Lung-6 показал, что площадь поверхности тела (ППТ) < 1,8 м2 была ассоциирована с большей частотой редукции исходной дозы из-за токсичности. Можно предположить, что у пациентов с ППТ < 1,8 м2 возможно использование стартовой дозы #афатиниба** 30 мг, что снизит риск нежелательных явлений без потери эффективности [240].

- Рекомендуется пациентам с ППТ < 1,8 м2 назначать #афатиниб** в стартовой дозе 30 мг [240].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: При выявлении мутации EGFR (в 19,21 экзоне) назначение комбинированных режимов бевацизумаба**/рамуцирумаба** с эрлотинибом** позволяет увеличить время до прогрессирования заболевания по сравнению с монотерапией эрлотинибом**, без преимущества по общей выживаемости [223, 225].

Если мутация в гене EGFR выявлена после начала 1-й линии противоопухолевой нетаргетной терапии, такую терапию рекомендуется завершить (при эффективности провести до 4 курсов) и перейти на ингибиторы тирозинкиназы EGFR не дожидаясь прогрессирования.

- При системном прогрессировании опухолевого процесса с мутацией в гене EGFR на фоне 1-й линии таргетной терапии рекомендуется оценить возможность ребиопсии или исследования плазмы с целью уточнения механизма резистентности для определения дальнейшей тактики лечения [108, 109].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 4).

- При выявлении мутации EGFR T790M всем пациентам рекомендуется назначение осимертиниба** с целью достижения максимального эффекта и увеличения продолжительности жизни [45, 106].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: в качестве альтернативы (при невозможности своевременного назначения осимертиниба**, а также при отсутствии мутации T790M) рекомендуется проведение ХТ с включением платиносодержащих дуплетов (см. 1-ю линию ХТ) или химиоиммунотерапии: атезолизумаб** (1200 мг) + #паклитаксел** (200 мг/м2, для пациентов монголоидной расы - 175 мг/м2) + карбоплатин** AUC 6 (фактическая доза карбоплатина** рассчитывается индивидуально, исходя из показателя креатинина в анализе крови пациента накануне проведения лечения) + бевацизумаб** (15 мг/кг) в/в капельно в 1-й день каждые 3 нед, 4 курса; в дальнейшем - поддерживающая терапия атезолизумабом** и бевацизумабом** в прежних дозах до прогрессирования или развития непереносимой токсичности [41, 42].

У пациентов с активирующими мутациями EGFR назначение во 2-й линии ингибиторов контрольных точек моноклональных антител не увеличивает общую выживаемость по сравнению с доцетакселом**, однако эти данные получены при подгрупповом анализе, включавшем небольшое число пациентов; ИТ анти-PD-1-препаратами не уступает монотерапии доцетакселом** по эффективности и имеет преимущества по переносимости в этой подгруппе. Таким образом, моноклональные антитела могут быть рекомендованы для 3-й и 4-й линий терапии.

- При выявлении транслокации ALK в опухоли в качестве 1-й линии лечения НМРЛ рекомендуется один из трех препаратов: алектиниб**, или церитиниб**, или кризотиниб**. Лечение проводится до клинического прогрессирования или развития непереносимой токсичности [9, 47 - 49, 99, 110].

- кризотиниб** по 250 мг 2 раза в сутки внутрь,

- алектиниб** по 600 мг 2 раза в сутки внутрь,

- церитиниб** 450 мг/ внутрь.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: При выявлении мутации ALK назначение алектиниба**, в 1-й линии лечения позволяет увеличить общую выживаемость в сравнении с кризотинибом** [226].

При выявлении транслокации ALK после начала 1-й линии противоопухолевой нетаргетной терапии такую терапию рекомендовано завершить (при эффективности провести до 4 курсов) и перейти на таргетную терапию.

- Пациентам с транслокацией ALK при прогрессировании на фоне терапии кризотинибом** рекомендуется 2-я линия таргетной терапии церитинибом** или или алектинибом** [9, 47, 48, 236].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам с транслокацией ALK при прогрессировании на фоне терапии алектинибом** или церитинибом** в 1-й линии лечения рекомендуется 2-я линия таргетной терапии лорлатинибом [230, 231]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Пациентам с транслокацией ALK при прогрессировании на фоне терапии кризотинибом** и как минимум еще одного ингибитора киназы анапластической лимфомы ALK рекомендуется 3-я линия таргетной терапии лорлатинибом [230, 231]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: при невозможности своевременного назначения ингибиторов протеинкиназ ALK 2-го или 3-го поколения показана ХТ.

Если в 1-й линии лечения применялся церитиниб**, при невозможности своевременного назначения ингибитора протеинкиназ ALK 3-го поколения, показана ХТ или алектиниб**.

Если в 1-й линии лечения применялся алектиниб**, при невозможности своевременного назначения ингибитора протеинкиназ ALK 3-го поколения, показана ХТ или церитиниб**. Если в 1-й линии лечения применялся, показана ХТ, алектиниб** или церитиниб**

- Рекомендуется пациентам таргетная терапия кризотинибом** при выявлении транслокации в гене ROS1 [8, 111 - 113].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- При прогрессировании на таргетной терапии кризотинибом** рекомендуется платиносодержащая ХТ [8, 9] или таргетная терапия ингибиторами протеинкиназы (ROS1-ингибиторами последующих поколений) [230].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При мутации BRAF V600E рекомендуется режим 1-й линии терапии - комбинация ингибиторов протеинкиназы (BRAF/MEK-ингибиторов): дабрафениба** по 150 мг 2 раза в сутки внутрь ежедневно и траметиниба** по 2 мг/сут внутрь ежедневно до клинического прогрессирования или развития непереносимой токсичности [114, 115]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

- При выявлении мутации BRAF V600E после начала 1-й линии ХТ целесообразно ее продолжение до 4 циклов, при прогрессировании рекомендуется соответствующая таргетная терапия [116, 117].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: в отдельных случаях при невозможности определения активирующих мутаций гена EGFR в опухоли или в плазме как при аденокарциноме, так и плоскоклеточном РЛ может быть рекомендована молекулярно-направленная терапия эрлотинибом** 150 мг/сут внутрь ежедневно длительно (до прогрессирования или непереносимой токсичности)** [96] или #афатинибом** 40 мг/сут внутрь ежедневно длительно (до прогрессирования или непереносимой токсичности)** [94 - 99].

При эффективности/стабилизации рекомендуется продолжение лечения до клинического прогрессирования.