3.3.5. Препараты и режимы

- Рекомендуется использовать комбинацию доксорубицин** + ифосфамид** - (AI) в разных дозоинтервальных режимах как терапию первой линии для первичных, рецидивных и метастатических сарком [70 - 72, 139, 140, 141, 194, 195, 196, 217].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: режимы AI

- HD AI

#Доксорубицин** по 25 мг/м2 в 1 - 3-й день в/в в виде 72-часовой непрерывной инфузии; (при показаниях возможно проведение редукции дозы #доксорубицина** до 60 мг/м2 в 1 день в/в)

Ифосфамид** по 2500 мг/м2 в 1-й - 4-й дни в/в на фоне #месны** по схеме 120% от дозы ифосфамида**;

Эмпэгфилграстим или пэгфилграстим в соответствии с инструкцией в 5-й день или филграстим 5 мкг/кг** в соответствии с инструкцией в 5 - 15 дни;

Длительность цикла - 3 недели [194, 209]

- AI

Доксорубицин** 60 мг/м2 в 1 день в/в

Ифосфамид** суммарная доза 7500 мг/м2, разовая доза - 2500 мг/м2 в 1 - 3 дни в/в на фоне #месны** 1000 мг/м2 3 раза в день в 1 - 3-й дни;

Длительность цикла - 3 недели [70, 209, 214, 215]

Преимущество комбинации доксорубицина** с ифосфамидом** над монотерапией доксорубицином** было продемонстрировано в рандомизированных исследованиях [70]. Увеличение доз препаратов: #доксорубицин** 75 - 90 мг/м² и ифосфамид** 10 мг/м² с поддержкой КСФ приводит к более высокой частоте полных регрессий (9%) и общих ответов (64%) [71]. Рандомизированное исследование 3-й фазы по сравнению эффективности доксорубицина** 75 мг/м² с комбинацией доксорубицина** 75 мг/м² и ифосфамида** 10 г/м² продемонстрировало статистически значимое увеличение выживаемости без прогрессирования (4,6 и 7,4 мес соответственно) [72].

Основываясь на этих данных пациенты с саркомами мягких тканей моложе 65 лет и ECOG 0 - 2 получают лечение комбинацией HD AI с последующим хирургическим лечением, если это возможно [194].

- Рекомендуется использовать комбинированные режимы с включением доксорубицина** при наличии противопоказаний для использования ифосфамида** или при прогрессировании после применения режимов, не содержащих доксорубицин** [7, 9, 139, 140, 197, 209].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: рекомендованные комбинированные режимы:

- ADIC чаще используется для лейомиосарком

#Доксорубицин** 90 мг/м² в виде 96-часовой инфузии в/в.

#Дакарбазин** 900 мг/м² в виде 96-часовой инфузии, растворенный вместе с доксорубицином**

Филграстим** 5 мкг/кг в 5 - 15-й дни или эмпэгфилграстим или пэгфилграстим в соответствии с инструкцией в 5-й день

Длительность цикла - 4 недели [209].

- Рекомендуется использовать комбинацию #гемцитабин** + #доцетаксел** (GemTax) в разных дозоинтервальных режимах для лечения как терапии второй линии для первичных, рецидивных и метастатических сарком, что имеет доказанную эффективность при саркомах мягких тканей по данным рандомизированных исследований [6, 54, 56, 57, 75, 76, 195, 196]. Режим GemTax:

#гемцитабин** 900 мг/м² в 1-й, 8-й дни

#доцетаксел** 100 мг/м² в 8-й день

Филграстим** 5 мкг/кг в 9 - 18-й дни (или эмпэгфилграстим или пэгфилграстим в 9 день);

Длительность цикла - 3 недели

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: для пациентов, уже получавших химиотерапию с эпизодами гематологической токсичности 3 - 4 степени, после проведенное лучевой терапии на кости таза возможно проведение редукции доз #гемцитабина** до 675 мг/м2 в 1-й, 8-й дни и #доцетаксела** до 75 мг/м2, также на фоне колонистимулирующих факторов (КСФ) [231].

- Рекомендуется использовать монохимиотерапию при наличии противопоказаний к комбинированному режиму [7, 9, 209].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: рекомендованные схемы монохимиотерапии

Доксорубицин** 60 - 75 мг/м² в 1-й день; цикл 21 день [6, 7, 50, 210, 214, 215, 218, 219].

Существует корреляция дозы доксорубицина** и эффекта лечения: при доксорубицин** в дозах 25 мг/м² - позволяет достичь 12% эффектов, в дозах 60 - 75 мг/м² демонстрирует частоту ответов 25 - 27% [50].

#Ифосфамид** 1,6 г/м2/сут или 2 г/м2/сут - 2,5 г/м2/сут в течение 5 дней с #месной** из расчета 120% от дозы ифосфамида** одновременно с ним [209]. Существует корреляция дозы и эффекта лечения (от 6 г/м² до 8 г/м² и 10 г/м²) [51]. Данные об эффективности высокодозного ифосфамида** были получены в двух последовательных проспективных исследованиях. 19% - 45% эффектов в зависимости от дозы и скорости инфузии [6, 52, 204]. Монотерапия ифосфамидом** позволяет достичь тех же результатов в лечении СМТ, что и монотерапия доксорубицином**, с отсутствием статистически значимых отклонений во времени до прогрессирования (ВБП), общей выживаемости (ОВ) и частоты ответов. Высокодозный режим позволяет преодолеть резистентность, использовать ифосфамид** повторно, после стандартных доз [6, 53, 55, 204].

- Рекомендуется использовать пегилированную форму #доксорубицина** (активное вещество - доксорубицингидрохлорид пегилированный липосомальный) 20 мг/м 21 раз в 3 недели при распространенных формах саркомы Капоши [205, 206, 218, 220, 233].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется #паклитаксел** при терапии местнораспространенных ангиосарком, в частности ассоциированных с синдромом Стюарта-Тривса, где была показана высокая эффективность. [6, 54, 61, 62, 63]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: #Паклитаксел** используется в лечении ангиосарком в дозе 80 мг/м² в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 недели [63]. Эффективность #паклитаксела** при лечении ангиосарком головы и шеи была подтверждена в исследованиях [63]. #Паклитаксел** активен в отношении кожных ангиосарком, ретроспективный обзор 117 пациентов с метастатической ангиосаркомой продемонстрировал 53% общей эффективности (стабилизация 29,5%) [63].

- Рекомендуется применение трабектедина в дозе 1,5 мг/м² в виде 24-часовой инфузии каждые 3 недели во второй и более линии лечения липосарком, лейомиосарком, синовиальной и экстраоссальной формы саркомы Юинга [64, 65]. Также во вторую и более линии для большинства гистологических подтипов, за исключением липосарком и GIST, может быть использован Пазопаниб** [83].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: трабектедин активен в отношении миксоидных липосарком и лейомиосарком. Имеются данные о эффективности препарата при синовиальной саркоме/семейства Юинга/ПНЭТ. Контроль над ростом опухоли 62%, двухлетняя выживаемость 32% [64, 65, 66].

- Рекомендуется применение #эрибулина** по схеме 1,4 мг/м2 в/в в 1,8 дни (интервал 21 день) во второй и более линии терапии липосарком [6, 67, 68, 69]

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: эрибулин**. Эффективность эрибулина** при СМТ подтверждена в ходе 2 исследований II фазы и одного рандомизированного исследования III фазы у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими СМТ. [67, 68, 69] Показано увеличение общей выживаемости до 13.5 месяцев (9.6 контроль) при липосаркоме. Препарат рекомендован во второй/третьей линии лечения липосарком.

- Рекомендуется использовать следующие режимы химиотерапии при лечении пациентов с экстраоссальной саркомой Юинга/ПНЭТ, рабдомиосаркомой [192, 193, 211, 221, 226, 234]:

- HD VAI [209, 234]

Винкристин** 2 мг в/в в 1-й день

#Доксорубицин** - 25 мг/м2 в 1 - 3 день в/в в виде 72-часовой непрерывной инфузии (При показаниях возможно проведение редукции дозы #доксорубицина** до 60 мг/м2 в 1-й день в/в);

Ифосфамид** 2500 мг/м2 в 1-й - 4-й дни в/в на фоне #месны** по схеме 120% от дозы ифосфамида**;

Филграстим** 5 мкг/кг п/к в 5-й - 15-й дни или эмпэгфилграстим или пэгфилграстим в соответствии с инструкцией в 5-й день;

Длительность цикла - 3 недели

- Альтернирующий режим VAC - IE [193, 209, 211, 221, 226, 232] (длительность цикла 21 дней)

VAC

Винкристин** 2 мг в/в в 1-й;

Доксорубицин** 75 мг/м2 в/в в 1-й

Циклофосфамид** 1200 мг/м2 в/в в 1-й;

Филграстим** 5 мкг/кг п/к в 5-й - 12й дни или до восстановления уровня нейтрофилов (или эмпэгфилграстим или пэгфилграстим в соответствии с инструкцией в 5-й день).

Длительность цикла - 21 дней.

IE

Ифосфамид** 1800 мг/м2 в/в 1-й - 5-й дни на фоне #месны** по схеме 120% от дозы ифосфамида**;

Этопозид** 100 мг/м2 в 1-й - 5-й дни (СД 500 мг мг/м2)

Длительность цикла - 21 дней [77, 78]

- #Темозоломид** 100 мг/м2 в 1 - 5-й дни + #Иринотекан** 40 мг/м2 (Суммарная доза 200 мг/м2) в 1 - 5-й дни по 40 мг/м2 (при саркоме Юинга); Интервал - 28 день [200]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: как режим первой линии для терапии экстраоссальной саркомы Юинга/ПНЭТ целесообразно использовать режим VAC/IE - альтернирующие курсы комбинаций циклофосфамида*, доксорубицина**, винкристина** и ифосфамида**, этопозида**.

Ифосфамид** и этопозид**. Комбинация ифосфамида** с этопозидом** позволяет достичь 40% частоты ответов и медианы времени до прогрессирования 8 мес [77.] Данная комбинация демонстрирует высокую активность в лечении мелкоклеточных сарком. Комбинация ифосфамида** с этопозидом** применяется в лечении сарком Юинга как самостоятельный режим, так и в альтернирующем режиме с винкристином**, доксорубицином** и циклофосфамидом** [78.]