Таблица 5. Режимы применения аналогов пиримидина в лечении колоректального рака

Примечания:

<1> Cheeseman S.L., Joel S.P., Chester J.D., Wilson G., Dent J.T., Richards F.J., and Seymour M.T. A "modified de Gramount" regimen of fluorouracil, alone and with oxaliplatin, for advanced colorectal cancer. Br. J. Cancer 2002 Aug 12; 87(4): 393 - 399. DOI: 10.1038/sj.bjc.6600467.

<2> Venook A.P., Niedzwiecki D., Lenz H.-J. et al. CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab or cetuximab for patients with KRAS wild-type untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum [abstract]. ASCO Meeting Abstracts 2014; 32: LBA3.

<3> Munemoto Y., Nakamura M., Takahashi M., Kotaka M., Kuroda H., Kato T., et al. SAPPHIRE: a randomized phase II study of planned discontinuation or continuous treatment of oxaliplatin after six cycles of modified FOLFOX6 plus panitumumab in patients with colorectal cancer. Eur J Cancer 2019; 119: 158 - 67. Doi: 10.1016/j.ejca.2019.07.006.

<4> Hurwitz H.I., Fehrenbacher L., Hainsworth J.D., Heim W., Berlin J., Holmgren E. et al. Bevacizumab in combination with fluorouracil and leucovorin: an active regimen for first-line metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2005 May 20; 23(15): 3502 - 8.

<5> Garcia-Carbonero R., Obermannova R., Bodoky G., Prausova J., Ciuleanu T., Garc a Alfonso P. et al. (2015) Quality-of-life results from RAISE: randomized, double-blind phase III study of FOLFIRI plus ramucirumab or placebo in patients with metastatic colorectal carcinoma after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine. Ann Oncol 26: 115.

<6> Garcia-Carbonero R., Obermannova R., Bodoky G., Prausova J., Ciuleanu T., Garc a Alfonso P. Et al. (2015) Quality-of-life results from RAISE: randomized, double-blind phase III study of FOLFIRI plus ramucirumab or placebo in patients with metastatic colorectal carcinoma after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine. Ann Oncol 26:115.

<7> Van Cutsem E., Tabernero J., Lakomy R., Prenen H., Prausova J., Macarulla T. et al. (2012) Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol 2012; 30: 3499 - 3506.

<8> Cunningham D., Lang I., Marcuello E., Lorusso V., Ocvirk J., Shin D.B. et al. Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open-label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2013 Oct; 14(11): 1077-85.

- Для подавляющего числа пациентов с метастатическим раком прямой кишки рекомендуются к применению в первой линии химиотерапии комбинации препаратов (mFOLFOX6, XELOX или XELIRI, FOLFIRI, FOLFOXIRI) на протяжении не менее 3 - 4 мес. с последующей возможной поддерживающей терапией аналогами пиримидина (аналогами пиримидина) до прогрессирования [119 - 121].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: оксалиплатин** в монотерапии малоэффективен и должен применяться в комбинации с аналогами пиримидина. С целью профилактики фебрильной нейтропении при применении режима FOLFOXIRI возможно назначение филграстима** в дозе 5 мкг/кг п/к через 24 часа после завершения химиотерапии до восстановления показателей нейтрофилов или пэгфилграстима** 6 мг п/к или эмпэгфилграстим** 7,5 мг п/к и через 24 часа после окончания химиотерапии 1 раз в 15 дней [198].

- У пациентов с клинически значимыми симптомами заболевания (ECOG 1 - 2) с обширной диссеминацией рекомендуется использование в первой линии двойных комбинаций препаратов (mFOLFOX6, XELOX или XELIRI, FOLFIRI) на протяжении не менее 3 - 4 мес. с последующей возможной поддерживающей терапией аналогами пиримидина [119 - 121].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: в случае прогрессирования опухолевого процесса после первой линии терапии вторая линия может быть назначена пациентам с удовлетворительным общим статусом (ECOG <= 2). При рефрактерности к режиму FOLFOX (XELOX) в качестве второй линии обычно назначают режим FOLFIRI/XELIRI или монотерапию иринотеканом**, при рефрактерности к иринотекану** в 1 линии в режиме FOLFIRI - mFOLFOX6/XELOX (см. таблицы 3, 4). В случае, если прогрессирование заболевания отмечено после или во время адъювантной химиотерапии, оптимальным вариантом первой линии будет являться иринотекан-содержащая химиотерапия (FOLFIRI/XELIRI), что по результатам поданализов рандомизированных исследований показывает наилучшие результаты в сравнении с режимом FOLFOX или FOLFOXIRI. При прогрессировании на фоне или после терапии 1 линии по схеме FOLFOXIRI, оптимальным режимом 2 линии является FOLFIRI. При хорошем соматическом статусе возможно рассмотреть и повторное назначение режима FOLFOXIRI.

- Рекомендуется к вышеперечисленным режимам добавление МКА (бевацизумаб**, цетуксимаб** или панитумумаб**), что увеличивает продолжительность жизни [122, 123].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: режим дозирования определяется инструкциями по медицинскому применению конкретных лекарственных препаратов. В случае, когда результат мутационного анализа задерживается, возможно, начинать химиотерапию, а в дальнейшем при получении результата добавлять таргетный препарат со 2 - 4 курса. В монотерапии бевацизумаб** малоэффективен. Рекомендуется продолжение терапии бевацизумабом** с аналогами пиримидина до прогрессирования заболевания. В случае дальнейшего прогрессирования возможно продолжение бевацизумаба** со сменой режима. На сегодняшний день неизвестны клинические или молекулярные факторы, предсказывающие эффективность бевацизумаба**. Наибольшую активность бевацизумаб** демонстрирует в первой и во второй линиях терапии; добавление бевацизумаба** к режимам на основе оксалиплатина** или иринотекана** во второй линии лечения достоверно увеличивает продолжительность жизни. Во второй линии терапии возможно применение других антиангиогенных МКАТ - афлиберцепта** или рамуцирумаба**, которые применяются только в сочетании с режимом FOLFIRI. При развитии значимой токсичности возможно продолжать терапию афлиберцептом** или рамуцирумабом** или в сочетании с режимом De Gramount или иринотеканом**. В отличие от бевацизумаба*, при неоперабельных метастазах цетуксимаб* или панитумумаб** активны как в режиме монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией, но лишь у пациентов с отсутствием мутации в генах RAS и BRAF и при локализации первичной опухоли в левых отделах толстой кишки. Цетуксимаб** или панитумумаб** не должны применяться с капецитабином*, режимами FLOX, XELOX. Самостоятельная активность цетуксимаба* и панитумумаба** позволяет рекомендовать их режиме монотерапии в качестве 3 - 4-й линии. На поздних линиях возможно применение панитумумаба** или цетуксимаба** и при правосторонней локализации первичной опухоли при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF. Совместное применение бевацизумаба** и цетуксимаба** или панитумумаба** ухудшает результаты лечения и не рекомендуется. Сроки начала химиотерапии первой линии должны быть в рамках 28 дней с момента установки диагноза метастатического рака или удаления первичной опухоли при метастатическом раке.

Задачи паллиативной химиотерапии - увеличение продолжительности жизни, уменьшение симптомов болезни и улучшение качества жизни. Пациенты, получившие все три активных химиопрепарата (иринотекан**, оксалиплатин** и аналоги пиримидина), имеют достоверно большую продолжительность жизни. При этом не важно, за сколько линий терапии это удается реализовать. До сих пор четко не ясна оптимальная продолжительность первой линии терапии. Возможные варианты:

1) непрерывная терапия до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности;

2) проведение лечения на протяжении не менее полугода с последующим наблюдением;

3) применение двойной комбинации в течение не менее 3 - 4 мес.

С последующей поддержкой аналогами пиримидина (стратегия "поддерживающей" терапии имеет преимущества перед полным прекращением лечения). В случае применения комбинации химиотерапии с бевацизумабом** поддерживающая терапия бевацизумабом** + аналогами пиримидина должна проводиться до появления признаков прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности. При использовании комбинации химиотерапии с анти-EGFR антителами также рекомендуется поддерживающая терапия комбинацией инфузий кальция фолината, фторурацила и анти-EGFR антител (предпочтительно) или монотерапия антителами до прогрессирования заболевания.

На выживаемость пациентов влияет и последовательность назначения таргетной терапии. Так, если в первой линии терапии был бевацизумаб, то во второй линии оптимально продолжать антиангиогенную терапию даже при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF, что выигрывает в показателях выживаемости в сравнении с пациентами, которым во второй линии назначали цетуксимаб** или панитумумаб** [199, 200].

Если в первой линии был цетуксимаб или панитумумаб, во второй линии рекомендуется назначать схемы с включением бевацизумаба** или афлиберцепта** или рамуцирумаба**. Продолжение цетуксимаба** или панитумумаба** при прогрессировании на данном классе препаратов не улучшает показатели выживаемости пациентов даже при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF [235].

- У пациентов с MSI-H в 1-й линии рекомендуется назначить пембролизумаб** в монорежиме или комбинацию ипилимумамба** с ниволумабом** [138, 139].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2) для пембролизумаба

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4) для комбинации ниволумаба и ипилимумаба

Комментарии: у пациентов с мутацией в гене KRAS пембролизумаб** в монорежиме был менее эффективен в 1-й линии, чем у пациентов без мутаций; при применении ипилимумаба** с ниволумабом** данной тенденции отмечено не было. Ввиду риска раннего прогрессирования при монотерапии рака толстой кишки анти-PD1-антителами у пациентов с большим объемом опухолевого поражения следует рассмотреть возможность назначения комбинации режима FOLFOX/XELOX с пембролизумабом** или ниволумабом**. Эффективность комбинации FOLFOX/XELOX с анти-PD1-антителами в 1-й линии продемонстрирована в рандомизированных исследованиях III фазы при распространенном раке желудка. При отсутствии прогрессирования возможно прекратить лечение после 1 года терапии анти-PD1-антителами [201]

- Рекомендуется у пациентов с прогрессированием или непереносимостью на оксалиплатине**, иринотекане** и аналогах фторпиримидинов, бевацизумабе** и анти-EGFR антителах (по показаниям) назначение препарата регорафениба**. Рекомендуется начинать терапию #регорафенибом** в следующем режиме: 80 мг/сут. р.о. - 1-я неделя, 120 мг/сут. р.о. - 2-я неделя, 160 мг/сут. р.о. - 3-я неделя, затем - 1 нед. перерыв. Эскалация дозы возможна только при удовлетворительной переносимости препарата [202].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: проведенные исследования показали, что возможно проводить терапию #регорафенибом** в режиме: 80 мг/сут. внутрь - 1-я неделя, 120 мг/сут. внутрь - 2-я неделя, 160 мг/сут. внутрь - 3-я неделя, затем 1 нед. перерыва. Эскалация дозы возможна только при удовлетворительной переносимости препарата.

- Рекомендуется в 3 и последующих линиях терапии при гиперэкспрессии или амплификации гена Her-2/neu при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF назначение комбинаций #трастузумаба** и #лапатиниба** или #трастузумаба** и #пертузумаба** [158, 203].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендуется во 2-й и более поздних линиях терапии при наличии у пациента MSI-H назначение монотерапии анти-PD1 антитела - #ниволумаба** или #пембролизумаба** в монорежиме или комбинацией #ниволумаба ** и #ипилимумаба** [124 - 126]. Последний вариант характеризуется большей частотой объективных ответов, однако данных по сравнению отдаленных параметров выживаемости не представлено. При отсутствии прогрессирования возможно прекратить лечение после 1 года терапии анти-PD1-антителами [201].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Ослабленным пациентам с ECOG > 2 в качестве первой линии рекомендуется малотоксичная монохимиотерапия аналогами пиримидина с или без таргетной терапии в зависимости от мутационного статуса и локализации первичной опухоли или симптоматическая терапия, а при наличии MSI-H - #ниволумаба** или #пембролизумаба** или комбинацию #ипилимумаба** с #ниволумабом** [9, 125, 127].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- В 3 и последующих линиях терапии рекомендовано повторное назначение режимов химиотерапии с или без таргетной терапии, которые были эффективны в ранее проведенных линиях лечения [205 - 207].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

- Рекомендуется при мутации в гене BRAF в качестве первой линии при удовлетворительном состоянии пациента и при отсутствии противопоказаний назначать режим FOLFOXIRI или FOLFOX с добавлением МКАТ бевацизумаба** [128, 208].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Применение режима FOLFOXIRI с бевацизумабом** определяет большую частоту объективных эффектов, но не увеличивает выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость в сравнении с двойными комбинациями с бевацизумабом**. При прогрессировании заболевания в ходе 1 линии терапии при мутации в гене BRAF возможно назначение режима FOLFIRI с использованием афлиберцепта*/бевацизумаба**/рамуцирумаба** [131 - 133, 209] или комбинации цетуксимаба** или панитумумаба** с #вемурафенибом*/#дабрафенибом* и #траметинибом** [86, 87] (см. табл. 6). В случае невозможности назначения химиотерапии в 1 линии терапии при мутации в гене BRAF возможно рассмотреть терапию комбинации цетуксимаба** или панитумумаба** с #вемурафенибом*/#дабрафенибом* с/без #кобиметинибом/раметинибом** [210] (таблица 6). При сочетании мутации в гене BRAF и MSI-H предпочтение отдается иммунотерапии: комбинации ипилимумаба** с ниволумабом** или пембролизумабу** или ниволумабу** в монорежиме [174]. При отсутствии прогрессирования возможно прекратить лечение после 1 года терапии анти-PD1-антителами [201].