1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиологической причиной развития АПС является наличие герминальной мутации в одном из генов, кодирующих белки-регуляторы межклеточной адгезии и апоптоза (APC, MutYH).

Ген APC (adenomatous polyposis coli) был идентифицирован и картирован двумя независимыми группами исследователей в 1986 - 1987 гг. [3 - 5]. Он расположен на длинном плече 5 хромосомы в участке 5q22, включает 16 экзонов, из которых 15 кодируют белок, содержащий 2843 аминокислоты [6]. Ген APC отвечает за синтез специфического белка, который функционирует как опухолевый супрессор, обеспечивая нормальную пролиферацию в клетках слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Мутации в гене APC приводят к синтезу "укороченного" белка, который теряет функцию подавления нарастающей дисплазии эпителия, и являются причиной развития аутосомно-доминантного наследственного синдрома - семейного аденоматоза толстой кишки, который характеризуется развитием множественных аденом с последующей их злокачественной трансформацией в 100% случаев [7, 8]. Наиболее часто встречающимися типами мутаций в гене APC являются делеция, инсерция со сдвигом рамки считывания и нонсенс-мутация. Делеция характеризуется выпадением одного или нескольких нуклеотидов, число которых не кратно 3, из нормальной цепи ДНК, инсерция - это вставка одного или нескольких нуклеотидов, число которых не кратно 3, в молекулу ДНК, а нонсенс-мутация - тип мутации, при которой происходит образование преждевременного стоп-кодона [9]. К настоящему времени описано более 2000 уникальных патогенных наследственных мутаций в гене APC, однако новые мутации регулярно находят в продолжающихся исследованиях, что обусловлено как разнородной популяционной принадлежностью пробандов, так и природой самого гена [8, 9]. Для передачи мутации в гене APC характерным является аутосомно-доминантный тип наследования, имеющий ряд особенностей:

- признак встречается, как правило, в каждом поколении, что называют наследованием по вертикали;

- лица мужского и женского пола поражаются с одинаковой частотой;

- больные мужчины и женщины одинаково передают признак потомству - мальчикам и девочкам;

- больной член семьи, как правило, имеет больного родителя (реже родителей);

- вероятность рождения больного ребенка, если больны оба родителя, составляет 75%, если болен один из них - 50%.

В 2002 году впервые были описаны биаллельные мутации в гене MutYH, расположенном на первой хромосоме в участке 1p34 [10]. Данный ген кодирует белок эксцизионной репарации ДНК, участвующий в восстановлении окислительного повреждения гуанина. MutYH-ассоциированный полипоз является аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся развитием множественных аденом толстой кишки и риском КРР на их фоне, достигающим 80% в случае несвоевременной диагностики и лечения. Характерной особенностью АПС, обусловленного мутацией в гене MutYH, является наличие в толстой кишке наравне с аденоматозными полипами также стелющихся зубчатых аденом, гиперпластических полипов, смешанных полипов (гиперпластические и аденоматозные) [11, 12]. Для передачи мутации в гене MutYH характерным является аутосомно-рецессивный тип наследования, имеющий ряд особенностей:

- признак встречается редко, не в каждом поколении;

- больные дети рождаются, как правило, у здоровых родителей;

- болеют в основном сибсы (братья, сестры);

- у больного родителя могут рождаться здоровые дети;

- лица мужского и женского пола поражаются с одинаковой частотой;

- вероятность рождения больного ребенка в браке двух гетерозигот равна 25% для каждого последующего ребенка независимо от числа уже имеющихся больных детей.

При рождении ребенка клинические признаки АПС не проявляются. В дальнейшем по мере роста организма обнаруживается появление мелких полипов на слизистой оболочке толстой кишки [13, 14].