3.1.2 Атипичный ГУС

- Рекомендовано всех пациентов с признаками ТМА госпитализировать в многопрофильные стационары с отделением реанимации и интенсивной терапии с целью оказания оптимальной медицинской помощи [60, 137].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: госпитализация в подобные стационары обусловлена необходимостью применения диализных методов лечения (ГД, ПВВГД/ПВВГДФ, ПД, ИВЛ. Пациенты с аГУС/ТМА нуждаются в коррекции волемических расстройств, анемии, нутритивного статуса (вплоть до парентерального питания), АГ, электролитного баланса, КЩС, гипоксии и энцефалопатии, судорожного синдрома. Предпочтение следует отдавать диализу (гемодиализ), особенно при наличии выраженной гиперкалиемии и метаболического ацидоза, коррекция которых введением препаратов, содержащих натрия гидрокарбонат (например, натрия гидрокарбонат**) и декстрозы** может усугубить гипергидратацию [124].

- Рекомендуется обязательное проведение расчета жидкости с ее ограничением при гипергидратации, и, наоборот, с компенсацией потерь со стулом, рвотой при сохраненном диурезе, так как дегидратация может усугубить ишемическое повреждение почек и других органов [2, 23].

(УУР C, УДД 5)

- Рекомендовано всем детям с подтвержденным диагнозом аГУС назначение терапии экулизумабом**: Режим дозирования экулизумаба** для детей и кратность его введения определяется массой тела ребенка (Таблица 1).

Таблица 1. Режим дозирования экулизумаба** у детей с аГУС

[60, 63, 154, 155, 156, 157, 158]

(УУР B; УДД 2)

Комментарий: терапевтический подход к аГУС был радикально усовершенствован с открытием и внедрением в клиническую практику экулизумаба**, гуманизированного моноклонального антитела к C5-фракции терминальной стадии каскада комплемента. Экулизумаб** предотвращает расщепление C5, ведущее к образованию провоспалительного C5a и протромботического C5b-9 компонентов, тем самым устраняя их патогенное действие. В опубликованных результатах контролируемых исследований продемонстрирована высокая эффективность экулизумаба** в виде быстрой ликвидации активности гемолиза (в среднем за 7 - 14 дней) и признаков активной ТМА у 88% пациентов с продолжительностью гематологической ремиссии на протяжении всего курса лечения у большинства пациентов. Отмечено повышение СКФ в среднем на 32 мл/мин/1,73 м² от исходной с наибольшей выраженностью при раннем начале лечения. У детей повышение СКФ было более выраженным (64 мл/мин/1,73 м²). В ряде случаев наблюдали медленное улучшение почечной функции на протяжении 2 лет. Большинство пациентов избавились от потребности в диализе [15, 16, 27]. Примечательно, что подобный эффект наблюдался независимо от наличия или отсутствия мутаций в генах комплемента. При сравнении групп пациентов, получавших и не получавших экулизумаб** отмечена достоверная разница в проценте достигших терминальной стадии ХБН к году наблюдения (25% и 63% соответственно) [155, 156]. По данным > 5 лет наблюдения за пациентами с аГУС, применение экулизумаба** снижает частоту рецидивов ТМА в 13,7 раз, в сравнении с периодом отсутствия лечения [159]. По возможности, лечение экулизумабом должно быть начато в течение 24 - 48 ч от манифестации аГУС или поступления в клинику [157]. Препарат растворяется в 0,9%-ном растворе натрия хлорида**, 0,45%-ном растворе натрия хлорида (препарат не выпускается в готовой форме на территории Российской Федерации, готовится в производственных аптеках) или 5%-ном растворе декстрозы**. Необходимый объем разведенного препарата экулизумаб** до конечной концентрации 5 мг/мл рассчитывается из объема 60 мл раствора на каждые 300 мг препарата. Целями терапии экулизумаба** являются: предотвращение летального исхода при своевременном начале терапии, достижение и поддержание гематологической ремиссии, отсутствие потребности в плазмотерапии, улучшение/поддержание/продолжение улучшения функции почек, снятие вопроса о проведении трансплантации в ряде случаев, улучшение качества жизни. При долговременном применении экулизумаб** предотвращает рецидивы острой комплемент-опосредованной ТМА [160].

Введение осуществляется через периферический венозный катетер (катетер периферический) или через порт-систему (порт инфузионный/инъекционный, имплантируемый***), которые устанавливаются согласно методическим руководствам "Венозный доступ, 2019 (https://msestra.ru/download/file.php?id=4763) с использованием необходимых лекарственных средств. Порт-системы устанавливаются согласно Распоряжению Правительства Российской Федерации от 31.12.2018 N 3053-р "Об утверждении перечня медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, а также перечня медицинских изделий, отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг".

- Рекомендовано при аГУС, опосредованном антиCFH-антителами, рассмотреть комбинированное использование плазмообмена с иммуносупрессивной терапией [11, 38, 161, 162, 163, 164, 165].

(УУР C; УДД 4)

Комментарии: описаны положительные результаты в отношении гематологических изменений и показателей функции почек на фоне сочетанного применения плазмотерапии (плазмообмен с 1,5-кратным объемом плазмы (60 - 75 мл/кг) за сеанс в течение 5 дней или до достижения гематологической ремиссии, далее через день по 40 мл/кг в течение 2 недель, с последующим переходом на режим - 2 раза в неделю в течение 2 - 3 недель) с пульсовым внутривенным введением #циклофосфамида** - обычно 0,5 г/1,73 м² каждые 4 недели N 2, до 1 г/1,73 м² N 5 [162] или 0,5 г/м² каждые 3 - 4 недели - 5 доз [165] глюкокортикоиды (преднизолон** 1 мг/кг/сут в течение 4 недель, затем через день в течение следующих 4 недель, с последующим снижением дозы каждые 2 недели, в среднем, до 0,2 мг/кг/48 ч в течение 10 - 12 месяцев) (в тяжелых случаях - пульс-терапия с использованием метилпреднизолон** до 1 г/сут - 3 дня) и #ритуксимаба** (375 мг/м² внутривенно каждые 7 дней N 2; плазмообмен не проводится в течение 48 - 72 ч после инфузии. Положительная клиническая динамика сопровождалась снижением титра антител к CFH. Комбинированное сочетание плазмотерапии с иммуносупрессантами может уменьшить риск смерти или достижения ХБП 4 в течение первого года с 59% до 24%. Поддерживающая иммуносупрессивная терапия кортикостероидами системного действия (0,2 - 0,3 мг/кг/48 ч в течение 10 - 12 месяцев по преднизолону**), #азатиоприном** (1 - 2 мг/кг/24 ч в течение 12 - 24 мес.) или #микофенолатом мофетила** (0,5 - 0,75 г/м²/24 ч в течение 12 - 24 мес.) [164, 165] в дальнейшем уменьшала однолетний риск рецидива этой формы аГУС с 21% до 8% [38, 165]. При терапии аГУС, опосредованном анти-CFH-антителами не рекомендуются трансфузии СЗП в качестве замены плазмообменам. Титры антител тщательно контролируются между 7 - 28 днями лечения, а затем каждые 3 - 6 месяцев. Рецидивы аГУС, опосредованного анти-CFH-антителами, возникают после интеркуррентных заболеваний в первые 2 года [38, 162].

- Рекомендовано рассмотреть экулизумаб** как первую линию терапии при аГУС и аГУС, опосредованном антиCFH-антителами, в случае тяжелого течения заболевания с экстраренальными проявлениями, в качестве альтернативного лечения при рефрактерности плазмотерапии и иммуносупрессивной терапии [158, 161, 166, 167].

(УУР B; УДД 2)

Комментарий: длительность терапии экулизумабом** составляет 6 - 12 мес. с последующей отменой и переводом на иммуносупрессивную терапию (#микофенолата мофетилом** (0,5 - 0,75 г/м²/24 ч) под ежеквартальным контролем уровня анти-CFH-антител в течение 12 - 24 мес. [38, 164]. Лечение экулизумабом** не влияет на выработку анти-CFH-антител. Повышенный их титр в течение первых 12 - 24 месяцев связан с повышенным риском рецидива [164], поэтому может потребоваться иммуносупрессия. Отмена иммуносупрессивной терапии возможна при нормализации уровня анти-CFH-антител или их отсутствии.

В случае проведения плазмотерапии на фоне лечения экулизумабом** введение дополнительной дозы препарата [168].

Дополнительное введение препарата необходимо из-за изменения метаболизма экулизумаба** при проведении плазмотерапии (табл. 2) [158].

Таблица 2

Введение дополнительной дозы экулизумаба** в случае проведения плазмотерапии

Не следует прерывать комплемент-блокирующую терапию во время интеркуррентного заболевания, не вызванного инкапсулированными бактериями, из-за высокого риска рецидива аГУС [169].

- Рекомендовано рассмотреть экулизумаб** как единственное средство лечения при аГУС, опосредованном анти-CFH-антителами при:

- противопоказаниях к иммуносупрессивной терапии и отсутствии эффекта от нее;

- невозможности проведения и неэффективности плазмообменов;

- антительном аГУС, ассоциированном с сопутствующими мутациями белков-регуляторов комплемента [161, 164].

(УУР C; УДД 5)

- Рекомендуется проведение вакцинации против инфекции, вызванной Neisseria meningitidis преимущественно Вакциной для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной**, а также против Haemophilus influenzae type b (Вакцина гемофильная тип b конъюгированная) и Streptococcus pneumoniae (Вакцина для профилактики пневмококковых инфекций**) всех пациентов с аГУС за 2 недели до первого введения экулизумаба** или при стабилизации состояния пациента на фоне проведения комплемент-блокирующей терапии для профилактики заболеваний, вызванных данными патогенами [34, 60, 170, 171].

(УУР C; УДД 5)

Комментарии: с учетом единичных сообщений о риске развития менингококкового менингита на фоне применения Экулизумаба** рекомендуется предварительная вакцинация, так как при блокаде C5 компонента комплемента препаратом Экулизумаб** нарушается иммунный ответ на инкапсулированные бактерии (менингококк, гемофильная палочка типа b, пневмококк). Механизм действия Экулизумаба** влечет за собой повышение риска развития менингококковой инфекции, что требует проведения вакцинации пациентов с аГУС преимущественно до начала терапии Экулизумабом** или после ее иницииации при стабилизации состояния пациента. Первичная серия вакцинации при применении Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** или Вакцины для профилактики менингококковых инфекций** (олигосахаридная конъюгированная серогрупп ACW135Y) предусматривает введение 2 доз с интервалом 3 месяца, при этом вторая доза вакцины не влияет на начало терапии Экулизумабом**. Пациентам в критическом состоянии терапия Экулизумабом** начинается по жизненным показаниям на фоне профилактической антибактериальной терапии. Отсутствие вакцинации не должно отодвигать сроки начала терапии. [172].

Схема вакцинации против менингококковой инфекции за 2 недели до старта терапии экулизумабом**:

- пациентам в возрасте 9 - 23 месяцев вводится 2 дозы Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** или Вакцины для профилактики менингококковых инфекций** (олигосахаридной конъюгированной серогрупп ACW135Y)) с интервалом 3 месяца;

- пациентам старше 23 месяцев, не получившим первичную серию вакцинации от менингококковой инфекции, вводятся 2 дозы Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** или Вакцины для профилактики менингококковых инфекций** (олигосахаридной конъюгированной серогрупп ACW₁₃₅Y) с интервалом 3 месяца или одна доза Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серотипов A и C, полисахаридной**;

- пациентам старше 23 месяцев, привитым более 2 лет назад одной дозой Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серотипов A и C, полисахаридной) или более 5 лет назад одной дозой Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** или Вакциной для профилактики менингококковых инфекций** (олигосахаридной конъюгированной серогрупп ACW₁₃₅Y), назначается 1 доза Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** или Вакцины для профилактики менингококковых инфекций** (олигосахаридной конъюгированной серогрупп ACW₁₃₅Y).

Схема вакцинации против менингококковой инфекции при менее 2-х недель до старта терапии Экулизумабом**:

- пациентам в возрасте 9 - 23 месяцев вводят первую дозу Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** или Вакцины для профилактики менингококковых инфекций** (олигосахаридной конъюгированной серогрупп ACW₁₃₅Y) на фоне профилактической антибактериальной терапии в течение двух недель, начиная от старта приема Экулизумаба**. При этом вторая доза вакцины должна быть введена через 3 месяца после первой вакцинации и не влияет на начало терапии Экулизумабом**;

- пациентам старше 23 месяцев, не привитым по завершенной схеме против менингококковой инфекции, вводят первую дозу Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** или Вакцины для профилактики менингококковых инфекций** (олигосахаридной конъюгированной серогрупп ACW₁₃₅Y) или одну дозу Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серотипов A и C, полисахаридной** с присоединением профилактической антибактериальной терапии в течение двух недель, начиная от старта приема Экулизумаба**. При этом вторая доза вакцины должна быть введена через 3 месяца после первой вакцинации вакцинации и не влияет на начало терапии Экулизумабом**

- пациентам старше 23 месяцев, получившим более 2 лет назад одну дозу Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серотипов A и C, полисахаридной** или Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** или привитым более 5 лет назад одной дозой Вакцины для профилактики менингококковых инфекций (олигосахаридной конъюгированной серогрупп ACW₁₃₅Y) или Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y**, вводится одна доза Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** или Вакцины для профилактики менингококковых инфекций** (олигосахаридной конъюгированной серогрупп ACW135Y) с назначением профилактической антибактериальной терапии в течение 2 недель после старта лечения экулизумабом**.

Схемы вакцинации против менингококковой инфекции при различных клинических ситуациях у пациентов с аГУС:

- При жизненной необходимости терапии Экулизумабом** пациентам в возрасте менее 9 месяцев допускается иммунизация Вакциной для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** или Вакциной для профилактики менингококковых инфекций** (олигосахаридной конъюгированной серогрупп ACW₁₃₅Y).

- Пациентам, получившим первичную серию вакцинации против менингококковой инфекции, следует назначать каждые 5 лет дополнительную дозу конъюгированной менингококковой вакцины для обеспечения наиболее эффективной защиты.

- Пациентам, прервавшим терапию Экулизумабом** и возобновившим лечение через определенное время, рекомендуется повторная вакцинация против менингококковой инфекции, если с момента первой дозы Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серотипов A и C, полисахаридной** прошло более 2 лет и более 5 лет (после введения Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** или Вакцины для профилактики менингококковых инфекций** (олигосахаридной конъюгированной серогрупп ACW₁₃₅Y).

- Если пациент с аГУС не был вакцинирован ранее, то в порядке подготовки к трансплантации и профилактическому применению Экулизумаба** детям необходима вакцинация против менингококковой, пневмококковой и гемофильной инфекции типа b. Вакцины можно вводить одномоментно в разных шприцах в разные части тела.

- Рекомендована пациентам с аГУС, получающим Экулизумаб**, вакцинация против пневмококковой инфекции по схемам для групп риска с целью профилактики заболеваний, вызванных данным возбудителем [172].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: Иммунизация против пневмококковой инфекции не служит причиной для отодвигания срока начала терапии Экулизумабом** и может проводиться у пациентов, получающих этот препарат. Пациентам в возрасте от 2-х месяцев вводят 2 дозы пневмококковой конъюгированной вакцины (Вакцины для профилактики пневмококковых инфекций** (конъюгированной, 13-валентной)) по схеме - 2 и 4,5 месяца с последующей ревакцинацией в 15 месяцев. Пациентам в возрасте от 12 до 24 месяцев, ранее не привитым, вводят 2 дозы пневмококковой конъюгированной вакцины ((Вакцины для профилактики пневмококковых инфекций** (конъюгированной, 13-валентной)) с интервалом в 2 месяца (допускается интервал 3 месяца, если можно совместить со 2-ой дозой менингококковой конъюгированной вакцины).

В соответствии с [173] - Пациенты до 2 лет с хроническими воспалительными заболеваниями, получающими иммуносупрессивную терапию, вакцинация пневмококковой конъюгированной 13-валентной вакциной осуществляется по схеме 3 + 1, то есть трехкратно с интервалом 1 мес с последующей ревакцинацией на втором году жизни в 15 мес жизни, но не ранее чем через 4 мес от последней дозы первичной серии вакцинального комплекса.

Пациенты в возрасте от 2 до 18 лет, не получавшие ранее ни одной дозы пневмококковой конъюгированной вакцины (Вакцины для профилактики пневмококковых инфекций** (конъюгированной, 13-валентной)), вакцинируются однократно. Для детей 2 - 5 лет возможно использование пневмококковой конъюгированной 10-валентной вакцины (Вакцины для профилактики пневмококковых инфекций** (конъюгированной, 10-валентной)) по 2-дозовой схеме, когда 2 дозы вакцины вводятся с интервалом не менее 8 недель между ними. Если пациент уже был ранее привит пневмококковой полисахаридной вакциной (Вакциной для профилактики пневмококковых инфекций** (полисахаридной 23-валентной)), то вакцинация пневмококковой конъюгированной вакциной (Вакциной для профилактики пневмококковых инфекций** (конъюгированной)) проводится не ранее чем через 1 год.

Учитывая высокий риск тяжелого течения пневмококковой инфекции, пациентам с аГУС необходимо дополнительное введение полисахаридной пневмококковой 23-валентной вакцины (ППВ23) с интервалом не менее 8 нед, оптимально - через 12 месяцев после окончания схемы иммунизации пневмококковой конъюгированной вакцины для расширения охвата серотипов возбудителя [173].

- Рекомендована пациентам с аГУС, получающим Экулизумаб**, вакцинация против гемофильной инфекции типа b по схемам для групп риска [172].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: Пациентам в возрасте до 6 месяцев назначаются 3 дозы: в 3 - 4,5 - 6 месяцев с последующей ревакцинацией в возрасте 18 месяцев. Пациентам в возрасте от 6 до 12 месяцев вводят 2 дозы с интервалом 1 мес. с последующей ревакцинацией в 18 месяцев. Пациентам в возрасте старше 12 месяцев проводят однократную вакцинацию. Ревакцинация не требуется.

- Рекомендуется проводить антибиотикопрофилактику препаратами, проникающими через гематоэнцефалический барьер, пациентам с аГУС, имеющим показания к срочному началу лечения экулизумабом**, которое исключает возможность предшествующей вакцинации, с целью предотвращения менингококковой инфекции [34, 86, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180]

(УУР C; УДД 5)

Комментарии: обычно назначаются препараты групп: пенициллины широкого спектра действия, пенициллины, чувствительные к бета-лактамазам, другие бета-лактамные антибактериальные препараты. Профилактическое введение противомикробного средства системного действия необходимо начинать одновременно с вакцинацией и проводить не менее 2-х недель в случаях, если вакцинацию проводят в день первой инфузии экулизумаба**. В случаях невозможности вакцинации к моменту начала лечения антибиотикопрофилактика может быть продлена на срок до нескольких месяцев в зависимости от времени вакцинации. В ряде случаев антибиотики могут назначаться даже своевременно вакцинированным пациентам. Показания к их применению определяет лечащий врач. Необходимость профилактического назначения антибиотиков пациентам с аГУС обусловлена отсутствием вакцины против серотипа B N. meningitides, в связи с чем проведение вакцинации полностью не исключает развития менингита [34].

- Рекомендовано терапию экулизумабом** продолжать пожизненно или рассмотреть возможность в ряде случаев отменить через 2 года от начала лечения с последующей оценкой активности заболевания с целью проведения необходимой и достаточной терапии [63, 171, 181].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: Вопрос об оптимальной продолжительности лечения экулизумабом** окончательно не решен. Риск развития рецидива аГУС определяется типом мутации. Продемонстрировано, что при отмене препарата через 2 года чаще рецидивы аГУС возникают у пациентов с мутациями в генах CFH, C3, THBD, не рецидивируют пациенты, имеющие мутацию в гене MCP и анти CFH-am. Поэтому отмена препарата в ряде случаев возможна после оценки степени риска рецидива аГУС. Прекращение лечения экулизумабом** приводит к рецидивам у 60 - 72% пациентов с мутациями в гене CFH, у 43% - с мутациями C3, 37 - 50% с мутациями в гене MCP и 10% без выявленных дефектов [166]. Оптимальной стратегии мониторинга активности комплемента и развития аГУС, особенно субклинической его формы в отсутствие выраженных симптомов, на данный момент не существует. Прекращение терапии экулизумабом** потенциально подвергает пациента риску прогрессирования заболевания и развитию нового эпизода ТМА, непредсказуемого по тяжести и времени возникновения, а также риску не получить описанные клинические преимущества продолжительной терапии (например, улучшения почечной функции, которое у некоторых пациентов происходит в течение 2 и более лет). Дети относятся к группе высокого риска, у которых часто встречается комплемент-активирующие состояния (например, инфекции или вакцинация). Отмену терапии экулизумабом** можно рассматривать только при отсутствии активности заболевания и низком риске рецидива, на индивидуальной основе. Риск развития рецидива аГУС зависит от типа мутации. К категории низкого риска относятся пациенты с изолированной мутацией в гене MCP; пациенты с анти-CFH-антителами, в ходе наблюдения имевшие отрицательные результаты анализов на данные антитела в течение длительного времени. К категории средневысокого риска относятся пациенты, имеющие изолированную мутацию в гене CFI; пациенты с постоянно низким уровнем антиCFH-антител; пациенты без идентифицированных мутаций в генах системы комплемента. К категории высокого риска относятся пациенты с рецидивами аГУС в анамнезе; пациенты, имеющие родственников с рецидивирующим течением аГУС; пациенты с мутациями в генах CFH, CFB и C3. Для решения вопроса отмены терапии необходимо принимать во внимание: тяжесть заболевания, продолжительность периода нормализации/стабилизации функции органов, семейный анамнез, результаты генетического анализа, наличие комплемент-активирующих состояний, комплаентность пациента, возможность быстрого рестарта терапии экулизумабом** [160, 182].

- Не рекомендуется отмена экулизумаба** после достижения ремиссии комплемент-опосредованной ТМА пациентам, у которых при генетическом исследовании идентифицированы мутации генов факторов комплемента CFH, CFB, C3, THBD с целью предотвращения рецидива симптомов [86, 157, 171, 183, 184].

(УУР C; УДД 5)

Комментарии: длительность терапии экулизумабом** определяется генетическим профилем пациента. Проведенные в настоящее время исследования продемонстрировали, что отмена препарата возможна, хотя примерно у 30% пациентов после прекращения терапии развивается рецидив ТМА, причем чаще у имеющих мутации, ассоциированные с развитием аГУС [169]. Следует отметить, что в настоящее время рекомендации по пожизненной длительности терапии экулизумабом** не могут считаться окончательными, продолжается изучение данного вопроса.

- Рекомендуется в случаях отмены экулизумаба** мониторирование, общего (клинического) анализа мочи, общего (клинического) анализа крови развернутого, исследование уровня креатинина в крови, соотношение белок/креатинин в моче (Исследование уровня креатинина в моче, Определение белка в моче) и определением активности лактатдегидрогеназы в крови в течение не менее 12 недель с целью своевременной диагностики возможного рецидива аГУС и возобновления комплемент-блокирующей терапии [157, 155].

(УУР C; УДД 4)

Комментарии: установлено, что рецидивы аГУС чаще всего наблюдаются в течение первых 3-х месяцев после отмены экулизумаба**. В этот период пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и контроле основных лабораторных критериев ТМА с целью диагностики рецидива и раннего рестарта комплемент-блокирующей терапии. Лабораторные исследования выполняются через 2 недели после последнего применения экулизумаба**, затем еженедельно в течение 1 месяца, каждые 2 недели в течение 2 месяцев, ежемесячно в течение 3 месяцев, далее каждые 3 месяца. Пациентам в амбулаторных условиях также рекомендуется контроль артериального давления, протеинурии по тест-полоскам. Дополнительные лабораторные исследования могут быть выполнены в случае острого заболевания, хирургического вмешательства [186, 187].

- Рекомендовано у пациентов с аГУС выявить возможные триггеры заболевания и назначить лечение, направленное на их подавление [68].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: Особое значение имеет своевременная диагностика инфекций, наиболее часто предшествующих аГУС, и следующая за ней адекватная антибактериальная терапия.

- Рекомендуется коррекция анемии пациентам с аГУС, имеющим тяжелую МАГА (Нв менее 70 г/л). С этой целью следует применять трансфузии эритроцитной взвеси/средства, стимулирующие эритропоэз [68, 188].

(УУР C, УДД 5)

Комментарий: при остром эпизоде аГУС следует применять трансфузии эритроцитной взвеси из расчета 10 - 15 мл/кг. Переливание эритроцитарной взвеси показано при развитиии гемической гипоксии независимо от уровня Нв. С целью профилактики иммунных реакций, осложнений после трансфузии эритроцитарной взвеси (аллоиммунизация антигенами лейкоцитов, гипертермическая негемолитическая реакция, реакция "трансплантат против хозяина", острое трансфузионно-обусловленное повреждение легких) предпочтение отдается лейкоредуцированной эритроцитарной взвеси (эритроциты, обедненные лейкоцитами). При трансфузии иногруппной крови, гиперкалиемии, аллергических реакциях предпочтение отдается отмытым эритроцитам. При сохраняющейся анемии, не связанной с гемолизом, у пациентов с аГУС использовать средства, стимулирующие эритропоэз короткого действия, кратность использования которых определяется уровнем гемоглобина.

- Не рекомендуется проведение трансфузий тромбоцитного концентрата у пациентов с аГУС, не имеющих геморрагических осложнений, с целью коррекции тромбоцитопении [68, 188].

(УУР C, УДД 5)

Комментарий: трансфузии тромбоцитного концентрата могут усилить проявления ТМА у детей с аГУС, поскольку провоцируют новые эпизоды микротромбообразования с дальнейшим потреблением тромбоцитов. Трансфузия тромбоцитного концентрата показана лишь при развитии кровотечения или при использовании инвазивных диагностических процедур/оперативных вмешательств (установление центрального или перитонеального катетера, абдоминальные хирургические вмешательства) с высоким риском кровоточивости.

- Рекомендовано всем пациентам с ОПП на фоне аГУС необходимо решение вопроса о целесообразности проведения ЗПТ [145, 189].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: при определении показаний к ЗПТ следует учитывать общеклинические показатели и признаки развития органического ОПП, о чем свидетельствует отсутствие отклика на петлевые диуретики в условиях нормо- или гиперволемии. Повторная стимуляция диуреза противопоказана, поскольку ее продолжение только усугубляет почечное повреждение. Абсолютным показанием к началу ЗПТ при аГУС является ОПП в стадии недостаточности. Если при анурии не остается выбора при решении вопроса о необходимости в ЗПТ, то при олигурии на первый план выходят общеклинические показания: гипергидратация с отеком легкого и/или дыхательной недостаточностью; метаболические расстройства: гиперкалиемия (выше 7 ммоль/л), ацидоз (BE < -12 ммоль/л), азотемия (прирост креатинина более 50 - 70 мкмоль/л/24 ч); уремическая энцефалопатия; неконтролируемая АГ; потребность в обеспечении адекватного питания ребенка при длительной олигурии.

- Рекомендовано при развитии диализ-зависимого ОПП у пациентов с аГУС определить показания к выбору вида ЗПТ (ПД, ГД, ПВВГДФ) [124].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: При выборе модальности диализа учитывается тяжесть клинического состояния, степень метаболических нарушений, наличие противопоказаний к определенному методу диализа, а также возраст, рост, вес ребенка и доступность видов ЗПТ в конкретном лечебном учреждении. Показаниями к перитонеальному диализу являются: "изолированное ОПП", выраженные неврологические нарушения, наличие или высокий риск геморрагичеких осложнений, выраженная недостаточность кровообращения, невозможность выполнения сосудистого доступа. У маленьких детей поверхность брюшины относительно поверхности тела больше, чем у взрослых, что обеспечивает высокую эффективность процедуры и делает ПД первоочередным методом выбора ЗПТ у детей раннего возраста. В качестве стартового метода ЗПТ ПВВГДФ используется в случаях выраженной гипергидратации с отеком легких, отека мозга, гиперазотемии, декомпенсированного метаболического ацидоза, крайне тяжелого состояния больного, нестабильной гемодинамики, противопоказаний к проведению ПД. ГД методом выбора является при лечении больного с сохранной гемодинамикой, выраженной азотемией и гипергидратацией, противопоказаний к другим методам ЗПТ.

- Рекомендовано при наличии АГ у пациентов с аГУС применение антигипертензивных средств (см. рекомендации по лечению АГ у нефрологических больных) [141].

(УУР C, УДД 4)

Комментарий: Артериальная гипертензия - у детей стойкое повышение артериального давления выше 95 перцентиля для данного пола, возраста и роста. Артериальная гипертензия может быть причиной синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES-синдром) [142]. Назначение иАПФ противопоказано при pСКФ 30 мл/мин/1,73 м².

- Рекомендовано проведение нефропротективной терапии с использованием иАПФ/БРА после разрешения острого эпизода аГУС [151, 152, 190]

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: Лечение иАПФ/БРА помогает снизить прогрессирование почечной недостаточности до терминальной стадии почечной недостаточности, одновременно контролируя уровень артериального давления.

- Рекомендовано корректировать изменения дозы и кратности введения препаратов лекарственных средств, элиминируемых с мочой в анурической стадии ОПП при аГУС, а также коррекции дозы тех лекарств, которые способны проникать через мембрану диализатора при диализной терапии в связи с тем, что может изменяться фармакокинетика ряда лекарственных препаратов [143, 144, 191, 192]

(УУР C; УДД 5)