3.1.2.4. Иммунодепрессанты и антиметаболиты (азатиоприн**, #меркаптопурин** и #циклоспорин*, такролимус**)

- Иммунодепрессант (азатиоприн**) или антиметаболит (#меркаптопурин**) (традиционное наименование - тиопурины (по АТХ-классификации - другие иммунодепрессанты, аналоги пурина)) рекомендовано назначать для поддержания ремиссии у детей с непереносимостью препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов или у пациентов с часто рецидивирующим течением (2 - 3 обострения в год) или развитием гормонозависимой формы заболевания на фоне проведения терапии препаратами аминосалициловой кислоты и аналогичными препаратами в максимальных дозах [30, 32, 33].

(УУР - C; УДД - 5)

Комментарии: терапевтический эффект тиопуринов (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина) достигается через 10 - 14 недель от начала лечения. Доза может корректироваться приблизительно до 2,5 мг/кг для азатиоприна** или 1 - 1,5 мг/кг для #меркаптопурина** и приниматься однократно [30].

Азатиоприн** превосходит плацебо для поддержания ремиссии ЯК [30], обладая приблизительно 60% эффективностью [77, 78]. Ретроспективные исследования у детей подтвердили эффективность тиопуринов (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина) в поддержании ремиссии и преодолении стероидной зависимости [79, 80, 81]. Средний период времени до достижения стабильного уровня тиопуринов (других иммунодепрессантов, аналогов пурина) в сыворотке крови составляет 55 сут [82].

С учетом эффективности и безопасности препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов для поддержания ремиссии, применение тиопуринов (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина) ограничивается следующими показаниями: непереносимость препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов и тяжелая атака ЯК у детей, т.е. в случае повышенного риска агрессивного течения заболевания. Учитывая хороший профиль безопасности и высокую эффективность препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов, в т.ч. и для профилактики колоректального рака, нельзя исключить целесообразность сочетанного применения препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов с тиопуринами (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина). В то же время увеличение числа принимаемых таблеток может снизить приверженность детей к лечению.

Не зависящие от дозы побочные эффекты тиопуринов (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина) включают лихорадку, панкреатит, артралгию, тошноту, рвоту и диарею, дозозависимые токсические реакции (лейкопению, тромбоцитопению, инфекции и гепатит) [83]. Панкреатит - наиболее часто обнаруживаемая реакция гиперчувствительности, отмечаемая у 3 - 4% пациентов и практически всегда развивающаяся в течение первых нескольких недель лечения. Наибольший риск для детей, принимающих иммунодепрессанты (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина), представляют инфекции [84, 85], хотя тяжелые инфекции развиваются редко.

- Тиопурины (аналоги пурина) рекомендуются для поддерживающей терапии при остром тяжелом колите после индукции ремиссии при помощи кортикостероидов системного действия [29].

(УУР - C; УДД - 5)

Комментарии: терапию тиопуринами (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина) рекомендовано прекратить при клинически значимой миелосупрессии или панкреатите. Назначать тиопурины (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина) повторно после лейкопении следует в меньшей дозе, после тщательной оценки риска и пользы от лечения. Переход с азатиоприна** на #меркаптопурин** 1 - 1,5 мг/кг/день, максимальная доза 2,5 мг/кг/день [86] может быть эффективен при острых гриппоподобных и желудочно-кишечных побочных эффектах.

Продолжение терапии препаратами аминосалициловой кислоты и аналогичными препаратами после назначения тиопуринов (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина) может иметь ряд преимуществ.

- Терапию #циклоспорином**, назначенную при острой тяжелой атаке язвенного колита рекомендовано прекратить спустя 4 месяца с переходом на прием тиопуринов (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина) [29].

(УУР - C; УДД - 5)

Комментарий: обычно назначается в стартовой дозе 2 мг/кг/сут [32] (или 2 - 4 мг/сут) [87] (в виде продолжительной внутривенной инфузии) Целевая концентрация уровня #циклоспорина** в крови во время индукции - 150 - 300 нг/мл и 100 - 200 нг/мл при достижении ремиссии [32].

- Рутинное применение #метотрексата** при ЯК у детей в настоящее время не рекомендуется, препарат назначается только в случае непереносимости тиопуринов (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина) при невозможности проведения альтернативного лечения [32, 33].

(УУР - C; УДД - 5)

Комментарии: дозы #метотрексата** у детей с язвенным колитом изучались только в когортных исследованиях. Препарат может применяться в дозе 15 мг/м² поверхности тела [88]. Применение #метотрексата** должно сопровождаться приемом #фолиевой кислоты** 1 мг/сут. или 5 мг/неделю [89].