3.2.2. Эффективность пероральных флеботропных средств в отношении симптомов ХЗВ

Не следует экстраполировать эффективность одного препарата, продемонстрированную в РКИ, на другие препараты такого же состава или схожие, поскольку формальные регистрационные документы, получаемые производителями дженериковых или сходных средств, не основаны на данных исследований о клинической эффективности этих препаратов. При отсутствии результатов РКИ об эффективности того или иного препарата следует тщательно анализировать результаты исследований с меньшим уровнем доказательности, придерживаясь того же принципа недопустимости экстраполяции.

- - Для фармакологического уменьшения выраженности венозных симптомов у пациентов с ХЗВ рекомендуется применение препаратов: гесперидин+диосмин, диосмин, кальция добезилат, МОФФ, рутозиды, сулодексид, экстракт листьев красного винограда, экстракт семян конского каштана [134].

УДД 1 УУР A

Комментарий 1. По данным Кохрейновского систематического обзора от 2020 года ФЛС обладают ограниченной активностью в отношении некоторых венозных симптомов и венозного отека [134]. В данном обзоре эффективность ФЛС оценена в отношении только 7 симптомов (боль, судороги, синдром беспокойных ног, зуд, тяжесть, ощущение отека, парестезии (ощущение покалывания, ощущение жжения), препараты, содержащие диосмин (гесперидин+диосмин, диосмин, МОФФ) не разделены по составу и структурным формам и описаны в группе препаратов, содержащих диосмина/гидросмина. Данные этого обзора по эффективности препаратов, содержащих диосмин (включая МОФФ) в отношении парестезий и ощущения жара/жжения (эффективность не установлена) не согласуются с данными более раннего систематического обзора РКИ по эффективности в отношении указанных симптомов МОФФ (эффективность установлена) [137].

Комментарий 2. Очищенная микронизипрованная флавоноидная фракция (диосмин+флавоноиды в пересчете на гесперидин) (МОФФ). По данным систематического обзора плацебо-контролируемых РКИ с двойным ослеплением 2018 г., а также систематического обзора 2017 г. по применению МОФФ у пациентов с ХЗВ, показана эффективность данного препарата в отношении: боли в ногах, тяжести, ощущения отека, судорог, парестезий и функционального дискомфорта [137, 138]. В проспективном международном многоцентровом несравнительном исследовании RELIEF показана эффективность МОФФ в отношении боли, ощущении отека, судорог, а так же в улучшении качества жизни по веноспецифическому опроснику CIVIQ [139].

Комментарий 3. Эффективность сулодексида в отношении венозных симптомов обобщена в систематическом обзоре с метаанализом данных сравнительных и несравнительных исследований [140]. Установлена эффективность сулодексида в уменьшении боли, судорог, чувства тяжести, отеков. В проспективном многоцентровом несравнительном наблюдательном исследовании ALLEGRO показана эффективность сулодексида в отношении 11 венозных симптомов [141 - 143].

Комментарий 4. Систематический обзор с метаанализом исследований по применению стандартизованного экстракта листьев красного винограда (AS 195) показал эффективность последнего в уменьшении ряда венозных симптомов: тяжесть, утомляемость, парестезии и боли [144].

Комментарий 5. В Кохрейновском систематическом обзоре с метаанализом показана эффективность экстракта семян конского каштана в отношении венозной боли и зуда [145].

Сводные данные по эффективности ФЛС в отношении различных симптомов представлены в таблице 5.

Таблица 5. Сводная таблица возможной эффективности различных ФЛС по отдельным симптомам

Примечания:

УДД 1 УУР A - исследования высокого или умеренного методологического качества (например, систематический обзор с метаанализом РКИ), выводы согласованы [137];

УДД 1 УУР B - систематический обзор с метаанализом, но не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество (например, систематический обзор с метаанализом исследований различного дизайна, в том числе без группы контроля), или выводы не согласованы [134, 140];

УДД 4 УУР C - несравнительные исследования [141 - 143].

- - Не рекомендуется применение ФЛС у пациентов с бессимптомным течением ХЗВ без венозной недостаточности [74, 75, 134]

УДД 1 УУР A

Комментарий. При наличии ХВН применение ФЛС может быть направлено не на устранение симптомов, а на проявления ХВН (венозный отек, липодерматосклероз, венозная язва).

- Для фармакологического уменьшения венозных отеков у пациентов с ХЗВ рекомендуется применение препаратов на основе диосмина, рутозидов (АТХ: рутозид в комбинации с другими препаратами), сулодексида и экстракта листьев красного винограда (БАД) [134].

УДД 1 УУР A

Комментарий 1. Эффективность ФЛС в отношении венозного отека в Кохрейновском обзоре 2020 года исследована по трем показателям: отек (дихотомическая переменная), окружность щиколотки, объем голени [134]. Непротиворечивые по трем указанным параметрам данные получены только в отношении препаратов на основе диосмина. По добезилату кальция и рутозидам (АТХ: рутозид в комбинации с другими препаратами) данные противоречивы. Эффективность экстракта листьев красного винограда (БАД) в данном обзоре не изучалась.

Комментарий 2. Эффективность в отношении венозных отеков МОФФ, диосмина и рутозидов (АТХ: рутозид в комбинации с другими препаратами) была показана в систематическом обзоре с метаанализом от 2012 г. [146]. Для МОФФ дополнительные данные об эффективности в отношении венозного отека получены в проспективном международном многоцентровом несравнительном исследовании RELIEF (оценка проводилась по длине окружности щиколотки) [139]. Эффективность в отношении отека экстракта семян конского каштана показана в Кохрейновском систематическом обзоре с метаанализом 2012 г. (оценка по уменьшению объема голени, длины окружности голени и щиколотки) [145]. Эффективность в отношении отека сулодексида показана в систематическом обзоре с метаанализом 2020 года [140], а также в проспективном многоцентровом несравнительном наблюдательном исследовании ALLEGRO [141 - 143]. Эффективность в отношении отека стандартизованного экстракта листьев красного винограда (AS 195) (БАД) показана в систематическом обзоре с метаанализом 2020 г. (оценка по уменьшению объема голени, длины окружности голени и щиколотки) [144].

Для фармакологического ускорения заживления венозных трофических язв у пациентов с ХЗВ рекомендуется применение МОФФ (АТХ: очищенная микронизированная флавоноидная фракция (диосмин + флавоноиды в пересчете на гесперидин) или #сулодексида (250 - 500 ЛЕ 2 раза в день) в дополнение к компрессионной терапии [147, 148] [141 - 143].

УДД 4 УУР C

Комментарий. По данным метаанализа исследований применения МОФФ у пациентов с ХЗВ C6 по CEAP, через 6 месяцев терапии вероятность заживления язвы была на 32% выше у пациентов, получавших дополнительно МОФФ, чем у тех, кто получал только общепринятое лечение (снижение относительного риска СОР = 32%; 95% ДИ 3% - 70% [147]. Эта разница становилась значимой уже через 2 месяца терапии (СОР = 44%; 95% ДИ 7% - 94%). Применение МОФФ было ассоциировано с сокращением времени заживления язвы (16 недель против 21 недели; p = 0,0034). В Кохрейновском систематическом обзоре 2016 года на основании метаанализа данных 4 РКИ показано увеличение частоты заживления венозных язв при добавлении к местной терапии сулодексида ОР 1,66; 95% ДИ 1,30 - 2.12) [148]. В Кохрейновском обзоре от 2020 г. проведен анализ публикаций по эффективности в лечении венозных язв кальция добезилата, диосмина, рутозидов. Подтверждения эффективности указанных препаратов не получено. Исследования по сулодексиду в указанный обзор не включались. В рекомендациях зарубежных профессиональных сообществ на протяжении ряда лет предлагается использовать МОФФ и сулодексид в лечении длительно незаживающих или больших венозных язв в дополнение к компрессионной терапии [75, 149].

- Для фармакологического уменьшения выраженности трофических нарушений у пациентов с ХЗВ рекомендуется применение препаратов на основе диосмина (Гесперидин+Диосмин и Очищенная микронизированная флавоноидная фракция (диосмин+флавоноиды в пересчете на гесперидин)), сулодексида [134].

УДД 1 УУР A

Комментарий. Эффективность препаратов, содержащих диосмин, в отношении выраженности трофических расстройств показана в Кохрейновском обзоре 2020 г, качество доказательств оценивается как "умеренное" [134]. Эти данные подтверждаются дополнительным анализом чувствительности с исключением исследований с использованием компрессии. Систематический обзор с метаанализом по влиянию сулодексида на некоторые симптомы и проявления ХЗВ доказывает его эффективность в отношении нарушения окраски кожи в зоне трофических расстройств [140]. В проспективном многоцентровом несравнительном наблюдательном исследовании ALLEGRO показана эффективность сулодексида в отношении объективных проявлений ХВН (отек, индурация, гиперпигментация) [141 - 143].

- Рекомендуется периоперационное применение МОФФ с целью уменьшения кровоизлияний, послеоперационной боли и венозных симптомов у пациентов с ХЗВ [150].

УДД 3 УУР C

Комментарий. Вошедшие в обзор и метаанализ исследования относились к разным вмешательствам ("открытая" хирургия варикозной болезни (перевязка и обнажение варикозных вен), эндовенозная термооблитерация (ЭВЛО и РЧО), склерооблитерация), имели значительные различия по дизайну, проводились без ослепления. В четырех из пяти исследований продемонстрирована эффективность по указанным признакам, в одном эффективность не показана. Во всех исследованиях использован МОФФ, в одном исследовании дополнительно использовался сулодексид. Результаты приведенных исследований требуют подтверждения в крупных и более методологически РКИ.

- Рекомендуется рассмотреть целесообразность применения #сулодексида (250 - 500 ЛЕ 2 раза в день) с целью снижения выраженности гиперпигментаций при проведении склерооблитерации телангиэктазов и ретикулярных вен (удалении телеангиоэктазий) [151] [141 - 143].

УДД 4 УУР C

Комментарий. Целесообразность применения ФЛС с целью снижения выраженности гиперпигментаций при проведении склеротерапии вен малого калибра с косметической целью в значительной зависит от предпочтительных для пациента сроков начала и проведения склерооблитерации, стоимости перипроцедурального курса лекарственной терапии. Применение ФЛС не влияет на конечный результат склероблитерации вен малого калибра с косметической целью.