Патогенез

Патогенез ХЗВ, является комплексным и мультифакторным процессом. К настоящему времени сложились следующие представления о механизмах повреждения венозной стенки и клапанов при варикозной болезни. Развивающиеся в венах нижних конечностей нарушения характера кровотока приводят к изменению, так называемой, "силы сдвига", тангенциального напряжения венозной стенки. Вследствие венозного стаза, на поверхности эндотелия формируются зоны с низкой или нулевой силой сдвига [14 - 17]. Изменение силы сдвига не может не отразиться на эндотелиальных клетках, поэтому возникают разнообразные реакции со стороны эндотелия. В частности, ее снижение в результате ретроградного потока крови, может спровоцировать появление воспалительных и тромбогенных фенотипов эндотелиоцитов, которые приобретают способность фиксировать на своей поверхности форменные элементы крови (лейкоциты, тромбоциты) и белковые молекулы [18, 19].

Именно активации лейкоцитов к их взаимодействию с эндотелиальными клетками отводится существенная роль в патогенезе варикозной трансформации вен. Накопленные в последние годы данные, свидетельствуют, что в основе перестройки стенки вен, а также венозных клапанов лежит особый воспалительный процесс [15, 20 - 25]. Данное положение подтверждается тем, что при варикозном расширении была выявлена инфильтрация венозной стенки и створок клапанов моноцитами и макрофагами. Причем, клеточные инфильтраты формируются на участках венозной стенки, эндотелиоциты которой продуцируют молекулы клеточной адгезии [5, 14, 20, 22].

Протеолитические ферменты, в частности матриксные металлопротеиназы, синтезируемые эндотелиоцитами и макрофагами вызывают деградацию протеинов, формирующих внеклеточный матрикс венозной стенки [5, 26 - 28]. Каскад воспалительных изменений, сопровождающийся выработкой медиаторов воспаления, факторов роста и приводит к трансформации венозной стенки и клапанов [5, 23]. Следует отметить, что все инициируемые лейкоцитарно-эндотелиальным взаимодействием патологические процессы очень сложны и окончательно не изучены.

В патологический процесс при ВБНК вовлекаются все элементы венозной стенки [29 - 31]. Во внутренней оболочке в первую очередь страдает эндотелий, непосредственно подвергающийся неблагоприятному воздействию патологических нарушений венозного оттока. При световой и электронной микроскопии выявлены изменения эндотелиоцитов и их структурного расположения, вплоть до полного повреждения эндотелиальной выстилки [32, 33]. В целом на начальных стадиях заболевания в варикозно расширенных венах выявляется утолщение интимы [5, 29, 33]. Обусловлено это изменениями в субэндотелиальном слое, в котором отмечается увеличение содержания эластических и коллагеновых волокон, миграция мышечных клеток в субэндотелий, на фоне дистрофических изменений типа мукоидного и фибриноидного воспаления [30, 33]. На более поздних стадиях развивается фиброз внутренней оболочки вен, эластичные волокна утолщаются, а внутренняя мембрана разрыхляется и разрушается [29, 32, 34].

В средней оболочке на ранних стадиях заболевания отмечается гипертрофия мышечных элементов [17, 29, 30, 35], что приводит к ее выраженному утолщению.

По мере прогрессирования патологического процесса в средней оболочке развивается атрофия мышечных структур, поэтому она истончается. Нередко отмечается чередование участков стенки с гипертрофией и атрофией мышечных элементов [5, 21]. Кроме того, иммуногистохимические и электронно-микроскопические исследования показали, что наблюдается не просто уменьшение мышечных структур в стенке, но и смена сократительной роли мышечных клеток на синтетическую, пролиферативную и фагоцитарную [5, 33, 36], о чем свидетельствует выявление в них вакуолизации цитоплазмы и умеренного количества митохондрии [33]. Выявленные изменения подтверждают, что в венозной стенке происходит не только структурная, но и функциональная перестройка гладкомышечных клеток. Такие функциональные изменения лежат в основе ремоделирования стенки вены [34, 36].

Одновременно в средней оболочке выявляются изменения содержания эластических и коллагеновых волокон [30, 32, 33, 35, 37 - 39]. Их количество увеличивается. В более поздние стадии отмечается деструкция эластических волокон, эластолиз. Нередко выявляются только фрагменты эластических волокон [33, 40]. Аналогичные изменения эластических волокон отмечаются и в адвентициальной оболочке [35, 38]. Уменьшение синтеза эластина и деструкция эластических волокон так же вносят свой существенный вклад в ухудшение упруго-эластичных свойств венозной стенки [17, 35, 38].

Важным фактором патогенеза варикозной трансформации поверхностных вен при ВБНК является дисрегуляция синтеза коллагена [18, 40, 41]. В многочисленных исследованиях установлены многогранные изменения содержания в венозной стенке коллагенов разных типов. Наибольшее внимание исследователей привлекло в первую очередь изучение содержания интерстициальных коллагенов I и III типов, которые формируют крупные фибриллы в стенке вен. Общие изменения коллагеновых волокон в стенке варикозно трансформированных вен описаны в ряде работ. Выявленные нарушения можно охарактеризовать как дезорганизацию коллагеновых волокон [34, 40]. Их количество увеличивается [41, 42], но при этом они теряют свою нормальную структуру, могут, как утолщаться и становиться грубыми, так и утончаться [33], нередко приобретают уродливые формы [43].

Большинство авторов отмечают изменение соотношения содержания двух типов коллагена в сторону увеличения в стенке коллагена I типа и уменьшение коллагена III типа [18, 38, 40, 44]. Дисрегуляция синтеза коллагена ухудшает упруго-эластические свойства стенки вены, что создает условия для ее варикозной трансформации.

В целом развивающиеся патологические нарушения в поверхностных венах при ВБНК можно охарактеризовать как прогрессивное нарастание атрофии мышечных элементов, уменьшение эластических волокон и увеличение содержания коллагеновых волокон, что является причиной изменения упруго-эластичных свойств венозной стенки и варикозной трансформации поверхностных вен. Несмотря на более сложную структурно-функциональную организацию, клапаны являются видоизмененной частью венозной стенки, образованы одними и теми же волокнами и клетками, поэтому в них должны происходить аналогичные патоморфологические изменения. Наиболее вероятно, структурная перестройка в клапанах происходит синхронно с изменениями в стенке. Следует отметить, что не выявлено корреляции между характером развивающихся патоморфологических изменений в стенке вен и клинической тяжестью заболевания, а также степенью рефлюкса в проксимальном отделе большой подкожной вены [45].

Важное значение в развитии трофических нарушений при ХЗВ придается механизму "лейкоцитарной агрессии". Под воздействием венозной гипертензии и стаза происходит экстравазация макромолекул (фибриногена и a2-макроглобулина) и эритроцитов в интерстициальные ткани [5]. Продукты их деградации обладают мощным хемотаксическим действием и служат сигналом для привлечения и активации лейкоцитов [21]. На эндотелиальных клетках сосудов микроциркуляторного русла повышается при этом экспрессия молекул клеточной адгезии ICAM-1, которая используется макрофагами, лимфоцитами и тучными клетками для диапедеза через неповрежденный эндотелий капилляров и посткапиллярных венул в интерстиций [5, 19, 42].

Активированные лейкоциты, попадая в окружающие ткани, стимулируют синтез фибробластами компонентов соединительной ткани посредством секреции трансформирующего фактора роста-b₁ () [46, 47]. У пациентов с ХЗВ выявляется патологически высокий уровень , увеличивающийся пропорционально тяжести заболевания. связывается с фибробластами дермы и белками внеклеточного матрикса, способствуя пролиферации фибробластов и провоцируя развитие фиброза.

Важным является факт снижения пролиферативного ответа фибробластов на стимуляцию по мере нарастания тяжести заболевания. У больных с венозной трофической язвой фибробласты приобретают морфологические характеристики, характерные для стареющих клеток. Ареактивность фибробластов венозной язвы связана с 4-кратным уменьшением количества рецепторов к II типа. Это приводит к нарушению фосфорилирования белков SMAD 2 и 3 типов и p42/44 митоген-активируемых протеинкиназ, и снижению синтеза коллагена и фибронектина фибробластами венозной язвы, в сравнении с клетками неповрежденной кожи [48]. Скорость роста фибробластов венозной язвы значительно снижается в том числе и при стимуляции фактором роста фибробластов (bFGF), эндотелиальным фактором роста (EGF) и интерлейкином 1 (IL-1) [49].

Пролиферирующие фибробласты активно синтезируют матриксные металлопротеиназы (MMP), которые начинают преобладать над тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (TIMP) [5, 26, 27]. Синтез MMP также провоцируется активацией протеаз в межклеточном матриксе, секрецией цитокинов и факторов роста, нарушением межклеточных контактов. Их роль в патологическом процессе до конца не ясна. Имеются сообщения о повышении содержания в коже MMP-1, MMP-2 и TIMP-1 при липодерматосклерозе. Непосредственно вокруг трофической язвы в ряде исследований обнаруживали MMP-9, а в самих незаживающих венозных трофических язвах - MMP-1 и MMP-8. При этом отмечено уменьшение количества ингибитора TIMP-1. Одна из функций MMP при ХЗВ заключается в разрушении внеклеточного матрикса, образовании венозных язв, а также в препятствии их заживлению.

ХВН протекает с каскадом воспалительных реакций в мягких тканях нижних конечностей. На первом этапе развивается липодерматосклероз, при котором на фоне сохраненной структуры мягких тканей происходит увеличение площади капиллярного русла не за счет возрастания их абсолютного числа, а в результате их удлинения и извитости. При микроскопическом исследовании наблюдается инфильтрация сосочкового слоя кожи моноцитами, макрофагами, соединительнотканными протеинами и фибрином, который концентрируется вокруг капилляров в виде "манжетки". В небольших количествах обнаруживают Т-лимфоциты. На этой стадии начинает вырабатываться сосудистый эндотелиальный фактор роста VEGF-A [50, 51]. Он стимулирует экспрессию эндотелиоцитами адгезионных молекул ICAM-1, VCAM-1 и E-селектина, которые опосредуют связывание лейкоцитов с эндотелием и способствуют их проникновению в ткань [50]. Помимо индукции синтеза адгезионных молекул, VEGF-A является мощным митогеном для эндотелиальных клеток, увеличивает проницаемость сосудов и регулирует экспрессию MMP и TIMP [52]. Средний уровень VEGF у пациентов с ХВН 3 - 4 классов достоверно выше, чем в контрольной группе у здоровых людей.

Изменения на уровне макроциркуляции, характерные для ХЗВ, реализуются через венозную обструкцию, обусловленную нарушением венозного оттока, либо через несостоятельность венозных клапанов, являющихся причиной рефлюкса [53]. Проявлением становится динамическая венозная "гипертензия", которая по сути представляет собой невозможность полноценного снижения венозного давления в результате активизации мышечной помпы [54]. Прямые измерения давления в дорзальной вене стопы, а также результаты плетизмографии демонстрируют, что после активных сокращений мышц голени в момент их расслабления венозное давление оказывается более высоким, чем у здоровых индивидуумов, а время, за которое венозное давление возвращается к исходным значениям, значительно сокращается [53, 54].