3.1.3 Антитромбоцитарная терапия (АТ)

Основной целью АТ является прекращение тромбообразования на стадии формирования тромбоцитарных агрегатов [280]. Современные ингибиторы агрегации тромбоцитов значительно различаются по механизму действия и, соответственно, антитромбоцитарный эффект различных лекарственных препаратов у пациентов неодинаков. Новые ингибиторы агрегации тромбоцитов, обладающие высокой антитромбоцитарной дезагрегантной активностью (прасугрел, тикагрелор**) связаны с более высоким риском внутричерепных геморрагий, особенно у пожилых пациентов или пациентов с малой массой тела. Существует документированная индивидуальная чувствительность к антиагрегантной терапии ацетилсалициловой кислотой** или клопидогрелем** у пациентов и здоровых испытуемых. Блокирующие свойства ингибиторов агрегации тромбоцитов могут быть минимальными, или утрачиваться со временем, что связано со снижением эффективности или резистентностью к ингибиторам агрегации тромбоцитов. Однако, прежде чем искать причину резистентности к АТ, необходимо исключить низкую приверженность или некомплаентность пациентов к приему ингибиторов агрегации тромбоцитов. Особенно тщательно необходимо подходить к этому вопросу при повышенной агрегации тромбоцитов по данным лабораторных анализов пациентов. Резистентность к АТ зависит от влияния целого ряда клинических, фармакокинетических, клеточных и генетических факторов:

- Низкая абсорбция при назначении неадекватной дозы или при использовании кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты**. У ацетилсалициловой кислоты** с защитным покрытием, антитромбоцитарные свойства выражены слабее, чем у обычной растворимой формы и это встречается у лиц с ожирением, у которых вероятность неэффективности приема низких доз ацетилсалициловой кислоты** в виде покрытых оболочкой таблеток достигает 40%.

- Взаимодействие с другими препаратами

- Метаболические факторы. Острый или хронический (локальный или генерализованный) воспалительный процесс, (например, обусловленный метаболическими нарушениями при ожирении, СД, заболевания ЖКТ) сопровождается гиперцитокинемией и изменением тромбоцитопоэза (ретикулярные суперактивные тромбоциты). Появление в крови суперактивных тромбоцитов с повышенным содержанием белков и числа P2Y12-рецепторов служит фактором риска тромботических событий, что является причиной сниженной эффективности ингибиторов агрегации тромбоцитов. Гипергликемия ведет к снижению эффективности антиагрегантной терапии за счет реактивации свободных радикалов. Гиперхолестеринемия ослабляет влияние ацетилсалициловой кислоты** на тромбин, чем меньше содержание в крови холестерина (< 4,14 ммоль/л), тем лучше антитромбоцитарный эффект ацетилсалициловой кислоты**. Повышение в крови катехоламинов уменьшает антитромбоцитарный эффект ацетилсалициловой кислоты**.

- Клеточные факторы - включают недостаточное подавление функции ЦОГ-1 тромбоцитов, а также повышенную экспрессию м-РНК ЦОГ-2 тромбоцитов и эндотелиальных клеток. Образование 8-iso-PGF2, являющегося продуктом превращения в организме арахидоновой кислоты, может также снизить эффективность ацетилсалициловой кислоты**, связываясь с рецепторами к тромбоксану. Резолвины, метаболиты омега-3-полиненасыщенных жирных кислот, образующиеся в результате ацетилирования ЦОГ-2 под действием ацетилсалициловой кислоты**, оказывают противовоспалительное действие. Дефицит этих веществ также может ослаблять терапевтический эффект ацетилсалициловой кислоты**.

- Генетические факторы - полиморфизм генов рецепторов тромбоцитов PL(А1A2). Наличие аллеля PLA2 ассоциируется с большим сродством гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa к фибриногену, что может приводить к более выраженному тромбообразованию. Повышение резистентности к ацетилсалициловой кислоте** может иметь полиморфизм генов тромбоцитарных рецепторов к коллагену и фактору Виллебранда, а также единичные нуклеотидные полиморфизмы гена P2Y1.

Эффективная стратегия преодоления частичной или полной резистентности к клопидогрелу** и ацетилсалициловой кислоте** пока не установлена: показана польза коррекции гликемии, холестеринемии, соблюдения режима приема препаратов и сведения к минимуму нежелательного межлекарственного взаимодействия. В настоящее время нет убедительных данных в пользу увеличения дозы ацетилсалициловой кислоты** для преодоления резистентности. Вероятно, при индивидуальной резистентности к ацетилсалициловой кислоте**, преобладает преимущественно АДФ-зависимый путь активации тромбоцитов, в связи с чем терапия клопидогрелем** может оказаться более эффективной. Для определения индивидуальной чувствительности к ингибиторам агрегации тромбоцитов возможно проведение индивидуального лабораторного контроля эффективности АТ, в частности агрегометрии. Коррекция оптимальной дозы клопидогрела возможна после лабораторной оценки индивидуальной агрегации тромбоцитов.

- Рекомендуется пациентам любого возраста с верифицированным диагнозом ИИ назначение ингибитора агрегации тромбоцитов - ацетилсалициловой кислоты** в первые 24 - 48 часов от появления первых симптомов ИИ, с целью ранней профилактики повторного ОНМК по ишемическому типу и снижения риска летальности [515].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Пациентам, получавшим алтеплазу** внутривенно, назначение ацетилсалициловой кислоты** обычно откладывается до 24 ч после ВТЛТ, но решение о более раннем назначении ацетилсалициловой кислоты** может быть рассмотрено с учетом сопутствующей соматической патологии у пациента и оценки индивидуальный риск/польза. Риск геморрагического инсульта или геморрагической трансформации инфаркта мозга при назначении ацетилсалициловой кислоты** незначителен. Безопасность и эффективность ацетилсалициловой кислоты** для ранней профилактики повторного ИИ или ТИА, а также снижения риска госпитальной летальности установлено в двух крупных мультицентровых РКИ при применении доз 160 и 300 мг ацетилсалициловой кислоты** [515]. У пациентов с дисфагией, после тщательной оценки риск кровотечения и гастротоксичности/польза, возможно введение ЛС через назогастральный зонд (растворимые таблетки ацетилсалициловой кислоты** 75/300 мг) или ректально (суппозитории ацетилсалициловой кислоты** 150 мг). Согласно клиническим исследованиям, оптимальные соотношение снижение риска гастротоксичности/снижение риска острых сосудистых событий у пациентов наблюдается в диапазоне доз ацетилсалициловой кислоты** 75 - 150 мг/сут. При противопоказаниях к ацетилсалициловой кислоте**, возможно назначение других, альтернативных антитромбоцитарных ЛС, вместе с тем данные об использовании альтернативных антитромбоцитарных препаратов для ранней профилактики повторного ИИ ограничены.

- Не рекомендуется пациентам с верифицированным ишемическим инсультом, при наличии показаний и отсутствии противопоказаний к ВТЛТ или другим реперфузионным технологиям назначение ацетилсалициловой кислоты** в качестве заместительной терапии [60, 61].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Не рекомендуется назначение ацетилсалициловой кислоты** или других ингибиторов агрегации тромбоцитов в качестве сопутствующей терапии в течение первых 24 часов после проведения внутривенного тромболизиса с целью снижения риска кровотечений [60, 61].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется пациентам с некардиоэмболическим патогенетическим вариантом ИИ и легкой очаговой неврологической симптоматикой (NIHSS 3 балла), которым не проводилась ВТЛТ, а также пациентам с ТИА при высоком риске формирования ИИ (счет по шкале ABCD2 4 баллов) назначение ДАТ (ацетилсалициловая кислота** и клопидогрел**) в течение первых 24 часов после эпизода ИИ с последующей продолжительностью курса ДАТ в течение 21 дня с целью профилактики повторного ИИ в течение 90 дней с момента появления первых симптомов ИИ [520, 521].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: В РКИ "CHANCE" эффективность комбинированной антитромбоцитарной терапии клопидогрелом** (в начальной дозе 300 мг/сут., затем 75 мг/сут в течение 90 дней) и ацетилсалициловой кислотой** в низких дозах (75 мг/сут в течение первых 3 недель) сравнивали с плацебо плюс ацетилсалициловая кислота** (75 мг/сут в течение 90 дней) у 5170 пациентов. Частота клинически значимых кровотечений и геморрагического инсульта не увеличилась. В РКИ "POINT" оценивали эффективность ДАТ (клопидогрел** 1 сутки - 600 мг/сут, 2 - 90 сут - 75 мг/сут; ацетилсалициловая кислота** 50 - 325 мг/сут) по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой** (50 - 325 мг/сут) у 4881 пациентов с ОНМК. Эффективность ДАТ была связана с достоверным уменьшением частоты острых ишемических сосудистых событий в течение первых 7 дней и 30 дней по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой**. Вместе с тем, при продолжительности ДАТ более 7 дней отмечено увеличение риска нефатальных неинтракраниальных геморрагий. В РКИ "POINT" не выявлено дополнительных преимуществ длительности курса ДАТ более 30 дней.

- Не рекомендуется пациентам, перенесшим малый ИИ (NIHSS 5 баллов) или ТИА высокого риска (счет по шкале ABCD2 4 баллов) проведение антитромбоцитарной терапии тикагрелором** вместо терапии ацетилсалициловой кислотой с целью профилактики острых ишемических сосудистых событий из-за отсутствия доказательной базы [288].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Эффективность и безопасность монотерапии (1 - 90 день от эпизода ОНМК) тикагрелором** (180 мг/сут) по сравнению с ацетилсалициловой кислотой** (стартовая доза 300 мг/сут, затем 100 мг/сут) исследована в мультицентровом, двойном слепом, плацебоконтролируемое РКИ "SOCRATES", включавшем 13199 пациентов с ОНМК по ишемическому типу (малый ИИ с негрубой очаговой неврологической симптоматикой, NIHSS 5 баллов или ТИА с высоким риском формирования ИИ, счет по шкале ABCD2 4 балла). Согласно результатам РКИ "SOCRATES" преимущество применения тикагрелора** для снижения риска острых ишемических сосудистых событий по сравнению с ацетилсалициловой кислотой** не доказано [288]. Тикагрелор** и ацетилсалициловая кислота** имели одинаковый профиль безопасности в отношении риска клинически значимых геморрагических осложнений и неблагоприятных клинических исходов. При применении тикагрелора** чаще отмечались незначительные кровотечения и одышка по сравнению с ацетилсалициловой кислотой** [288]. Вероятно, при наличии у пациента противопоказаний к назначению ацетилсалициловой кислоты**, альтернативным препаратом может быть тикагрелор**.

Предварительные результаты (III фаза) исследования THALES показали, что применение ДАТ (тикагрелор в комбинации с аспирином) по сравнению с монотерапией аспирином связано с уменьшением риска повторного ИИ и смерти на протяжении 30 дней от эпизода ОНМК, однако при ДАТ тяжелые кровотечения отмечались чаще [588].

- Рекомендуется комбинированная антиагрегантная терапия клопидогрелом** и ацетилсалициловой кислотой** пациентам, перенесшим ишемический инсульт с сопутствующей нестабильной стенокардией/не-Q-образующим инфарктом миокарда, после ангиореконструктивных операций (например, стентирования сонных артерий) или мультифокальным атеросклерозом с целью профилактики ИИ/ТИА [287].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Двойная антитромбоцитарной терапии по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой** снижает относительный риск всех ИИ на 20% (p < 0,0001), без увеличения риска внутричерепной геморрагии. Ацетилсалициловая кислота** не изменяет эффекта клопидогрела**, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел** потенциирует влияние ацетилсалициловой кислоты** на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Между клопидогрелом** и ацетилсалициловой кислотой** возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Использование ИПП одновременно с двойной антиагрегантной терапией у пациентов с высоким риском поражения ЖКТ оправдана, поскольку массивная антитромботическая терапия резко увеличивает риск эрозивно-язвенного поражения и кровотечений.

- Не рекомендуется назначение пациентам, перенесшим ИИ, тройной комбинации ингибиторов агрегации тромбоцитов (клопидогрел**, ацетилсалициловой кислоты** и дипиридамола) с целью вторичной профилактики ИИ/ТИА в связи с высоким риском геморрагических осложнений и отсутствием доказанного снижения риска ИИ/ТИА [517].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).