7.1 Наследственные формы первичного гиперпаратиреоза

До 10% случаев ПГПТ имеют наследственную природу (таб. 5). Наследственные формы ПГПТ характеризуются манифестацией в молодом возрасте и отсутствием гендерных отличий [5]. Молекулярно-генетическая диагностика позволяет своевременно поставить диагноз и начать скрининг компонентов синдрома и их лечение, что особенно важно для бессимптомных заболеваний.

Таблица 5. Наследственные синдромы, ассоциированные с развитием ПГПТ

--------------------------------

<1> Синдром МЭН-2А как причина FIHP не встречается.

<2> В некоторых семьях с FIHP были обнаружены мутации в генах MEN1, CaSR или CDC73/HRPT2.

Сокращения: АД - аутосомно-доминантный. MEN1 - ген, кодирующий белок менин; RET - протоонкоген, кодирующий рецептор тирозинкиназы, CDKN1B - ген, кодирующий циклин-зависимый ингибитор киназы p27(Kip1), HRPT2/CDC73 - ген, кодирующий белок парафибромин, CaSR - ген, кодирующий кальций-чувствительный рецептор.

- Диагностический поиск синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа, включая молекулярно-генетическое тестирование, рекомендуется пациентам при наличии одного или нескольких нижеперечисленных признаков [290]:

- манифестация ПГПТ у пациентов моложе 40 лет;

- множественное поражение ОЩЖ в любом возрасте;

- персистенция/рецидив ПГПТ;

- наличие 2-х и более МЭН-ассоциированных образований (опухолей ОЩЖ, нейроэндокринных опухолей (НЭО) поджелудочной железы (ПЖ), аденомы гипофиза);

- родственники первой линии родства носителя мутации в гене MEN1 даже в случае отсутствия симптомов;

- гастринома или НЭО поджелудочной железы в любом возрасте при наличии 2-х и более МЭН-ассоциированных опухолей, не относящихся к классической триаде МЭН-1.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: МЭН-1 синдром - заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленное герминальными мутациями в гене MEN1. MEN1 является геном-супрессором опухолевого роста и кодирует белок менин, регулирующий различные функции клеточного и геномного гомеостаза. Корреляций между генотипом и фенотипом заболевания не выявлено [5]. Распространенность синдрома составляет 2 - 3 случая на 100 000 человек. Для выявления потенциальных носителей мутаций в гене MEN1 необходим тщательный сбор анамнеза жизни как самого пациента, так и его ближайших родственников.

Синдром МЭН-1 характеризуется сочетанным развитием опухолей ОЩЖ (в 95% случаев), аденогипофиза (15 - 55%) и островкового аппарата поджелудочной железы (30 - 80%), представляющими собой "классическую триаду" заболевания. Реже диагностируются опухоли надпочечников, НЭО тимуса, легких и желудочно-кишечного тракта, ангиофибромы, коллагеномы, липомы, лейомиомы, менингиомы и другие [291 - 297]. Большинство новообразований в рамках синдрома являются доброкачественными, клиническая картина заболевания как правило обусловлена гормональной гиперсекрецией или проявлением "масс-эффекта", однако сохраняется высокий риск злокачественной прогрессии этих опухолей. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов с МЭН-1 синдромом ниже по сравнению с общей популяцией и составляет около 55 лет [295, 298]. Наиболее часто причиной смерти становятся дуодено-панкреатические нейроэндокринные опухоли, а также карциноиды тимуса и бронхов [295].

ПГПТ, как правило, является первым проявлением синдрома (до 75%) [291, 299, 300], при этом распространенность МЭН-1 среди пациентов ПГПТ составляет 1 - 18% [299]. Дебют ПГПТ при МЭН-1 обычно приходится на период между 20 и 25 годами [294, 299, 301], при этом пенетрантность заболевания при МЭН-1 с возрастом достигает 90 - 100% [302]. Поражение ОЩЖ чаще бывает множественным и, как правило, не является одномоментным (множественные гиперплазии или аденомы). В 20% случаев возникает поражение дополнительных и эктопированных ОЩЖ, с возможной локализацией в тимусе, щитовидной железе, переднем средостении и иногда в перикарде [299, 303, 304]. Клиническая картина представлена как бессимптомной (асимптомная гиперкальциемия), так и симптомной формой ПГПТ (НЛ, фиброзно-кистозный остеит, синдром полидипсии-полиурии, язвенные поражения слизистой оболочки ЖКТ). Для ПГПТ в рамках МЭН-1 синдрома характерна большая частота рецидивов по сравнению со спорадическими формами [291, 299, 305].

Среди аденом гипофиза преобладают пролактиномы (65%) и соматотропиномы (25%), реже встречаются кортикотропиномы и гормонально-неактивные аденомы гипофиза (около 5%) [296]. Средний возраст манифестации - 38 лет, в 25% спорадического и в 10% семейного МЭН-1 аденомы гипофиза могут быть первым проявлением синдрома [292, 304]. Средний возраст на момент постановки диагноза НЭО ЖКТ - примерно 40 лет, при этом к 80 годам примерно у 80% пациентов МЭН-1 развивается дуоденопанкреатическая НЭО [306 - 308]. Гормонально-неактивные НЭО ПЖ относятся к наиболее распространенным энтеропанкреатическим образованиям (50 - 80% в возрасте до 50 лет) и имеют худший прогноз по сравнению с гормонально-активными образованиями [295]. Реже диагностируются гормонально-активные образования - гастриномы (~ 20 - 30%), инсулиномы (~ 10%), випомы и глюкагономы (< 5%) [295, 309].

Вопрос о сроках проведения молекулярно-генетического исследования MEN1 у молодых пациентов с ПГПТ остается открытым. Согласно проводимым исследованиям вероятность найти специфическую генетическую причину ПГПТ выше при наименьшем возрасте дебюта заболевания [291], однако рекомендаций о генетическом скрининге в возрасте до 30, 35 или 40 лет не сформулировано [302, 310 - 313]. Отдельно можно выделить группу пациентов с ПГПТ моложе 40 лет с сочетанным полигландулярным поражением ОЩЖ, как наиболее подозрительную в отношении синдрома МЭН-1, даже несмотря на отсутствие отягощенного семейного анамнеза [310, 314]. Результаты пилотных исследований российской популяции свидетельствуют о смещении возраста манифестации заболевания на 3 декаду жизни, в связи с чем рекомендуемый возрастной порог для проведения генетического исследования составляет до 40 лет [304, 315].

- Пациентам с симптомным ПГПТ в рамках МЭН-1 синдрома рекомендуется хирургическое лечение в объеме субтотальной или тотальной паратиреоидэктомии с аутотрансплантацией с целью профилактики рецидива заболевания [316 - 321].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: к целям лечения ПГПТ при МЭН-1 можно отнести: достижение и поддержание стойкой нормокальциемии, снижение риска стойкой гипокальциемиии в послеоперационном периоде. В связи с полигландулярным поражением ОЩЖ при МЭН-1 синдроме, основным методом лечения ПГПТ остается двусторонняя ревизия шеи с субтотальным ( 3,5 желез) или тотальным удалением ОЩЖ с аутотрансплантацией участка наименее измененной в плечелучевую мышцу, характеризующиеся наименьшим риском рецидива заболевания [316 - 320]. Частота развития хронического гипопаратиреоза, в том числе тяжелого течения, значимо выше в группе тотальной резекции четырех ОЩЖ, чем в группе субтотальной паратиреоидэктомии [316 - 318]. При выборе метода лечения необходимо учитывать такие факторы, как опыт хирурга, возможность долгосрочного мониторирования уровня кальция и предпочтение пациента. Не достигнуто единого консенсуса в отношении сроков проведения хирургического лечения. Ранняя паратиреоидэктомия может значимо снизить частоту и тяжесть долгосрочных осложнений гиперпаратиреоза, но ассоциирована с более ранним рецидивом ПГПТ и развитием хронического гипопаратиреоза [321]. Пациентам с бессимптомной формой заболевания может быть рекомендовано динамическое наблюдение с регулярной оценкой показателей фосфорно-кальциевого обмена и проведение паратиреоидэктомии в случае прогрессирования заболевания [322].

Обсуждается возможность одномоментной трансцервикальной тимэктомии, учитывая риск эктопии ОЩЖ в тимус, риск развития НЭО тимуса [319, 320, 323, 324], однако эффективность этого подхода остается спорной [323, 325].

- Пациентам с верифицированным МЭН-1 рекомендуется регулярное комплексное лабораторно-инструментальное обследование, направленное на своевременную диагностику компонентов синдрома [292 - 294, 305, 326].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: пациенты с верифицированным МЭН-1 нуждаются в регулярном пожизненном наблюдении в связи с риском развития новых компонентов синдрома. Необходимые исследования и кратность их проведения представлены в таблице N 6.

Таблица 6. Биохимический и рентгенологический скрининг у пациентов с МЭН-1 синдромом

Примечание: ПП - панкреатический полипептид; ВИП - вазоинтестинальный полипептид; ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста 1; 18F-ФДГ - 18F - фтордезоксиглюкоза.

- Диагностический поиск синдрома множественных эндокринных неоплазий 2А типа (МЭН-2А), включая проведение молекулярно-генетического анализа, рекомендуется пациентам при наличии одного или нескольких нижеперечисленных признаков [290, 303, 327 - 331]:

- наличие медуллярного рака щитовидной железы в анамнезе или на момент диагностики ПГПТ;

- наличие феохромоцитомы в анамнезе или на момент диагностики ПГПТ;

- данные о наличии медуллярного рака щитовидной железы и/или феохромоцитомы и/или синдрома МЭН-2А у родственников первой линии родства.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: синдром МЭН-2А проявляется развитием медуллярного рака щитовидной железы (90 - 100%), феохромоцитомы (50%), ПГПТ (20 - 30%) и обусловлен герминальными мутациями в прото-онкогене RET с усилением его функции [327 - 329]. RET представляет собой связанный с тирозинкиназой рецептор, участвующий в регуляции роста, дифференцировки и выживание клетки. Мутация гена RET в эмбриональных клетках приводит к экспрессии патологически измененного сверхактивного RET-протеина в нейроэндокринных тканях, что приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации. Мутация RET в положении 634 ассоциирована с развитием ПГПТ [5]. В случае МЭН-2А только в 5% ПГПТ предшествует развитию других компонентов, в подавляющем большинстве заболевание выявляется во время операции по поводу медуллярного рака щитовидной железы или спустя годы после нее. ПГПТ характеризуется более легким течением, чем при синдроме МЭН-1, и в 42 - 84% случаев протекает бессимптомно [303, 330, 331]. Средний возраст на момент диагностики составляет 35 - 39 лет [327]. Описан единичный клинический случай девочки 5 лет из семьи с МЭН-2А, у которой перед проведением профилактической тиреоидэктомии (в отсутствие патологии щитовидной железы) был диагностирован ПГПТ [332]. Чаще, чем при МЭН 1 типа, (27 - 48%) поражается только одна ОЩЖ, и только в 8% случаев выявляются парные аденомы или гиперплазии [333, 334].

- Пациентам с верифицированным МЭН-2А синдромом хирургическое лечение ПГПТ рекомендуется в объеме удаления визуально измененных ОЩЖ [178, 331, 335, 336].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: единого мнения по поводу объема хирургического лечения ПГПТ в рамках МЭН-2А в настоящее время не существует. Актуальную проблему представляет высокий риск тяжелого хронического гипопаратиреоза, обусловленного, прежде всего, проведением расширенной тиреоидэктомии по поводу медуллярного рака щитовидной железы. У пациентов с МЭН-2А, перенесших профилактическую тиреоидэктомию, уровни кальция в сыворотке крови должны обязательно определяться на этапе дооперационной диагностики. Кроме того, перед проведением операций как по поводу медуллярного рака щитовидной железы, так и ПГПТ, необходимо исключение диагноза феохромоцитомы [329].

Хирургические варианты лечения ПГПТ включают: резекцию визуально измененных ОЩЖ; субтотальную паратиреоидэктомию; тотальную паратиреоидэктомию с гетеротопической аутотрансплантацией [178, 335, 336]. С развитием и активным внедрением метода МИП большинство экспертов склоняется к резекции только патологически измененных ОЩЖ. По результатам аналитического обзора МИП ассоциирован с относительно невысоким риском персистенции и рецидива ПГПТ, при этом характеризуется низкой частотой послеоперационных осложнений [331]. Субтотальная и тотальная паратиреоидэктомия с гетеротопической аутотрансплантацией оправдана в случае множественного поражения ОЩЖ [331].

- Диагностический поиск синдрома гиперпаратиреоза с опухолью челюсти (HPT-JT), включая проведение молекулярно-генетического анализа, рекомендуется пациентам при наличии одного или нескольких нижеперечисленных признаков [337 - 341]:

- наличие родственника первой линии родства с синдромом HPT-JT;

- карцинома ОЩЖ;

- наличие оссифицирующих фибром нижней/верхней челюсти;

- наличие поликистоза почек, опухолей почек, опухолей матки.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: синдром HPT-JT - редкое аутосомно-доминантное заболевание. Причина - мутация гена CDC73 (HRPT2), кодирующем парафибромин. Он характеризуется развитием ПГПТ, оссифицирующих фибром нижней и/или верхней челюсти в 30 - 40%, опухолями матки (лейомиомы, гиперплазия эндометрия, аденосаркомы, аденофибромы, множественные аденоматозные полипы) у 57,3% больных женщин, реже поражением почек (гамартомы, поликистоз почек, опухоли Вильмса, аденокарциномы) в 13,3% случаев. Истинная распространенность синдрома HPT-JT до сих пор неизвестна. К 2015 г. было описано менее 300 случаев заболевания из приблизительно 100 семей [337 - 341].

ПГПТ - основное проявление HPT-JT и выявляется приблизительно в 95% случаев [337, 340]. Частота ПГПТ увеличивается с возрастом, хотя заболевание манифестирует в раннем молодом возрасте, самый ранний описанный возраст при карциноме ОЩЖ - 20 лет [342]. ПГПТ в рамках HPT-JT обычно обусловлен единичной доброкачественной аденомой ОЩЖ, кистозной или с атипичными гистологическими характеристиками. В отличие от других наследственных вариантов ПГПТ, распространенность карцином ОЩЖ в рамках HPT-JT выше и достигает 10 - 21,6% [337]. Мультигландулярное поражение диагностируется редко при первичной операции (20% случаев), вторая аденома ОЩЖ может возникнуть метахронно спустя годы или десятилетия после возникновения первичной опухоли (23,9% случаев). Заболевание может протекать в бессимптомной форме, карциномы ОЩЖ часто протекают с гиперкальциемическими кризами [337].

Оптимальный хирургический подход при ПГПТ в рамках HPT-JT пока не разработан. Ранее рядом авторов предлагалось проведение двусторонней ревизии шеи и субтотальной ПТЭ или тотальной ПТЭ с или без аутотрансплантации, в связи с риском мультигландулярного поражения и злокачественности. Однако аутотрансплантация может быть потенциально ассоциирована с диссеминацией раковых клеток. В последнее время чаще предлагается селективная ПТЭ при поражении одной ОЩЖ и отсутствии подозрения на злокачественность. Такая стратегия обеспечивает меньший риск развития гипопаратиреоза. В случае подозрения на рак ОЩЖ (большие образования ОЩЖ с инфильтративным ростом, крайне высокие показатели кальция и иПТГ) предпочтительно выполнение резекции единым блоком с удалением опухоли ОЩЖ, ипсилатеральной половины щитовидной железы, окружающей клетчатки, а также любой спаянной с опухолью ткани для предотвращения повреждения опухоли и диссеминации [337, 338].

Другие наследственные синдромы, в рамках которых может возникать ПГПТ, встречаются крайне редко, что не позволяет сформировать клинические рекомендации по их диагностике и лечению. Однако они могут быть заподозрены при наличии нижеперечисленных признаков, характерных для каждого синдрома.

При наличии клинических признаков синдрома МЭН-1 и в отсутствие мутации в гене MEN1 можно заподозрить синдром множественных эндокринных неоплазий 4 типа (МЭН-4) - "МЭН-1-подобное" состояние, фенокопия МЭН-1. Обусловлен мутацией в гене CDKN1B. Наиболее частые компоненты синдрома - ПГПТ и аденомы гипофиза. Другие проявления: НЭО бронхов и желудка, гастринома, папиллярный рак щитовидной железы, объемные образования поджелудочной железы и надпочечников. Встречается крайне редко, в мире описаны единичные случаи. Лечение - удаление единичной аденомы ОЩЖ либо субтотальная паратиреоидэктомия [343].

При наличии в семье нескольких членов с ПГПТ и отсутствием других эндокринных и неэндокринных опухолей можно заподозрить FIHP. Это редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся одиночным или множественным поражением ОЩЖ в отсутствие специфических проявлений других синдромов (МЭН-1, HPT-JT, FHH). В настоящее время описано более 100 семей с FIHP, но генетическая основа в большинстве случаев остается неизвестной [7, 344, 345]. В 20 - 23% случаев заболевание обусловлено герминативной мутацией MEN1, в 14 - 18% - CaSR, реже - CDC73, крайне редко - CDKN1A, CDKN2B, CDKN2C [344]. ПГПТ в рамках FIHP может проявляться гиперкальциемией, остеопорозом и нефролитиазом или же протекать бессимптомно. Оптимальный хирургический подход при ПГПТ в рамках FIHP не разработан. При поражении одной ОЩЖ может проводиться селективная паратиреоидэктомия, а при множественном поражении рекомендуется субтотальная резекция. При наличии мутаций MEN1 и CDC73 - лечение как при МЭН-1 и HPT-JT [7].