3.4. Лекарственное лечение

Химиотерапию при наличии показаний после хирургического вмешательства или при выявлении клинических симптомов прогрессирования ЗНО тела матки начинают не позднее чем через 60 дней.

- У молодых пациенток с начальным (неинвазивным) высокодифференцированным РТМ рекомендуется гормональное лечение с сохранением фертильности [30, 31].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий:

- Лечение целесообразно проводить в медицинских организациях, имеющих опыт такого лечения.

- Пациентки должны быть информированы о рисках, связанных с консервативным лечением с сохранением фертильности, в частности о высокой частоте развития рецидивов, а также о необходимости удаления матки в будущем (после родов или при достижении возраста, при котором планирование беременности неактуально).

- Применяют внутриматочную спираль на срок не менее 6 мес с #левоноргестрелом (52 мг) препараты из группы аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона, медроксипрогестерон** (400 - 600 мг/сут).

- Для оценки эффективности лечения рекомендуется проведение гистологического исследования эндометрия каждые 3 мес. Через 6 мес после начала гормонотерапии выполняют гистероскопию и раздельное диагностическое выскабливание цервикального канала и полости матки. При отсутствии полного ответа через 6 - 12 мес от начала гормонотерапии показано хирургическое лечение.

- При достижении полного ответа рекомендуется реализация репродуктивной функции в кратчайшие сроки, возможно применение вспомогательных репродуктивных технологий. После родов предлагается профилактическая гистерэктомия.

- До выполнения профилактической гистерэктомии показано наблюдение у врача-онколога, гистологическое исследование эндометрия проводят каждые 6 мес [43, 44, 58, 59].

- ХТ рекомендуется при РТМ III - IV стадий после операции и неэндометриальном РТМ всех стадий (кроме муцинозного рака) [17, 38, 60 - 66].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: проводится обычно 6 курсов ХТ. Применяют следующие режимы:

- доксорубицин** 60 мг/м² в 1-й день и #цисплатин** 50 мг/м² в 1-й день каждые 3 нед [62, 63];

- #паклитаксел** 175 мг/м² в 1-й день и #карбоплатин** AUC 5 - 6 в 1-й день каждые 3 нед [64];

- #паклитаксел** 175 мг/м² в 1-й день и #цисплатин** 50 или 75 мг/м² в 1-й день каждые 3 нед [65, 66].

- ХТ рекомендована в 1-й линии лечения прогрессирования РТМ (6 курсов либо до прогрессирования или возникновения непереносимой токсичности) [61 - 75]. Схемами выбора являются комбинации на основе соединений платины и таксанов.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: применяют следующие режимы:

- #паклитаксел** 175 мг/м² в/в 3 ч в 1-й день и #цисплатин** 50 или 75 мг/м² в/в 2 ч в 1-й день каждые 3 нед [65, 66];

- #паклитаксел** 175 мг/м² в/в 3 ч в 1-й день и #карбоплатин** AUC 6 в/в 1 ч в 1-й день каждые 3 нед [64, 70];

- доксорубицин** 60 мг/м² в/в 15 - 30 мин в 1-й день и #цисплатин** 50 мг/м² в/в 2 ч в 1-й день каждые 3 нед [62, 63];

- #ифосфамид** 1600 мг/м² в/в 2 ч в 1 - 3-й дни и #паклитаксел** 135 мг/м² в/в 3 ч в 1-й день (+ месна** из расчета 120% от дозы #ифосфамида** в/в одновременно с ним в 1 - 3-й дни) при поддержке #филграстимом** подкожно в дозе 5 мг/кг/сут ежедневно через 24 - 72 ч после последнего дня ХТ (предпочтительный режим для карциносарком матки) [74];

- #паклитаксел** 175 мг/м² в/в 3 ч в 1-й день, #карбоплатин** AUC 5 в/в 1 ч в 1-й день каждые 3 нед и #трастузумаб** 8 мг/кг в 1-е введение, далее 6 мг/кг в/в 30 - 90 мин каждые 3 нед (для пациенток с HER2/neu-позитивным серозным раком эндометрия) [61];

- #цисплатин** 20 мг/м² в/в 2 ч в 1 - 5-й дни и #ифосфамид** 1500 мг/м² в/в 2 ч в 1 - 5-й дни в/в 1-часовая инфузия (+ месна** из расчета 100% от дозы #ифосфамида** в/в одновременно с ним в 1 - 5-й дни) каждые 3 нед (возможно применение при карциносаркомах матки) [75].

Для серозного подтипа рака эндометрия при диссеминированном процессе и прогрессировании рекомендовано определение HER2/neu-статуса в опухолевом образце.

- При позднем рецидиве ( 2 года) РТМ рекомендовано проведение повторной биопсии для определения рецепторного статуса опухоли [76].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- При выявлении в опухоли гормональных рецепторов у пациенток с РТМ при позднем рецидиве ( 2 года) рекомендуется назначение гормональной терапии [77 - 82].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: применяют следующие режимы гормональной терапии при позднем ( 2 года) рецидиве РТМ (применяются до прогрессирования или непереносимой токсичности):

- медроксипрогестерон** 200 мг/сут внутрь ежедневно [79];

- #тамоксифен** 20 мг внутрь 2 раза в сутки ежедневно [80];

- #летрозол 2,5 мг/сут внутрь ежедневно [81];

- #анастрозол** 1 мг/сут внутрь ежедневно [81];

- #эксеместан 25 мг/сут внутрь ежедневно [82].

- Пациенткам с лейомиосаркомой матки I стадии рекомендуется динамическое наблюдение после проведенного радикального хирургического лечения [83].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

- ХТ рекомендуется при лейомиосаркоме, эндометриальной стромальной саркоме матки высокой степени злокачественности и недифференцированной саркоме матки всех стадий [84 - 90].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: применяют следующие режимы:

- #доксорубицин** 75 мг/м² в/в струйно каждые 3 нед (режим предпочтителен для лейомиосаркомы матки, возможно назначение ослабленным пациенткам) [89];

- #гемцитабин** 900 мг/м² в/в 90 мин в 1-й и 8-й дни и #доцетаксел** 100 мг/м² в/в 1 ч в 8-й день при поддержке #филграстимом** 150 мкг/м² подкожно с 9-го по 15-й дни (после дистанционного облучения малого таза целесообразно редуцировать дозу #гемцитабина** до 675 мг/м², #доцетаксела** до 75 мг/м², возможно использование пролонгированной формы #филграстима**) [90];

- доксорубицин** 50 мг/м² в/в 15 мин в 1-й день и #ифосфамид** 5000 мг/м² в/в 24-часовая инфузия в 1-й день (+ #месна** из расчета 120% от дозы #ифосфамида** в/в одновременно с ним) каждые 3 нед [84];

- #доксорубицин** 60 мг/м² в/в в 1-й день и #дакарбазин** 750 мг/м², растворенный вместе с #доксорубицином**, в/в 96-часовая инфузия каждые 3 нед [85];

- #гемцитабин** 1800 мг/м² в/в 3-часовая инфузия и #дакарбазин** 500 мг/м² в/в 20 мин каждые 2 нед (всего 12 курсов) [86];

- гемцитабин** 800 мг/м² в/в 90 мин в 1-й и 8-й дни и #винорелбин** 25 мг/м² в/в 6 - 10 мин в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед [87].

- Гормональная терапия рекомендуется при диссеминированных формах эндометриальной стромальной саркомы матки низкой степени злокачественности и гормонопозитивной лейомиосаркоме матки [77, 78].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: применяют следующие режимы (применяются до прогрессирования или непереносимой токсичности):

- #летрозол 2,5 мг/сут внутрь ежедневно [77];

- #анастрозол** 1 мг/сут внутрь ежедневно [77];

- #эксеместан 25 мг/сут внутрь ежедневно [82];

- #медроксипрогестерон** 200 мг/сут внутрь ежедневно [79];

- #гозерелин** 3,6 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней ежедневно [77];

- #бусерелин** 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней ежедневно [77];

- #лейпрорелин** 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней ежедневно [77].

- При прогрессировании РТМ после 1-й линии ХТ рекомендуется применение 2-й линии ХТ (6 курсов ХТ либо до прогрессирования или непереносимой токсичности) [9, 91 - 98].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: применяют следующие режимы:

- #пембролизумаб** 200 мг в/в капельно 30-минутная инфузия каждые 3 нед (при наличии MSIh/dMMR в опухоли) [99];

- #пембролизумаб** 200 мг в/в капельно 30-минутная инфузия каждые 3 нед и ленватиниб** 20 мг 1 раз в сутки внутрь ежедневно (при отсутствии MSIh/dMMR в опухоли) [100];

- #ифосфамид** 1200 мг/м² в/в 2 ч 1-часовая инфузия в 1 - 5-й дни каждые 4 нед (+ месна** 300 мг/м², но не более чем 120% от дозы #ифосфамида**, в/в каждые 4 ч 3 дозы в 1 - 5-й дни) [101];

- #топотекан 1,5 мг/м² в/в 30 мин с 1-го по 5-й дни каждые 3 нед [91];

- #паклитаксел** 175 мг/м² (с редукцией дозы, по показаниям) в/в 3 ч в 1-й день каждые 3 нед или 80 мг/м² в/в в 1, 8 и 15-й дни каждые 3 нед [95 - 98];

- #оксалиплатин** 130 мг/м² 2 ч каждые 3 нед [94];

- доксорубицин** 40 или 50 мг/м² в/в 1 ч каждые 4 нед [93, 102];

- доксорубицин** 50 мг/м² в/в 15 - 30 мин каждые 4 нед [92];

- #бевацизумаб** 15 мг/кг в/в 30 - 90 мин каждые 3 нед [92].

При рецидиве более чем через 6 мес после окончания первичного лечения возможен повтор 1-й линии ХТ (включая в схему химиопрепараты на основе платины). Если пациентке ранее проводилась ДЛТ, дозы #паклитаксела**, #ифосфамида** и #гемцитабина** как в монорежиме, так и в комбинациях целесообразно редуцировать на 20% [9].

- При прогрессировании лейомиосаркомы, эндометриальной стромальной саркомы матки высокой степени злокачественности и недифференцированной саркомы матки рекомендована как монохимиотерапия, так и неиспользованные режимы 1-й линии [103 - 110].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: применяют следующие препараты и режимы ХТ:

- #дакарбазин** 1200 мг/м² в/в 20 - 30 мин каждые 3 нед (всего 8 курсов) [110];

- #гемцитабин** 1000 мг/м² в 1, 8, 15-й дни каждые 4 нед [86, 87, 111, 112];

- #эпирубицин** 75 мг/м² в/в струйно каждые 3 нед [103, 112];

- #ифосфамид** 1200 мг/м² в/в 2 ч в 1 - 5-й дни каждые 4 нед (+ месна** 300 мг/м², но не более чем 120% от дозы #ифосфамида** в/в в 1 - 5-й дни) [101];

- доксорубицин** 50 - 60 мг/м² в/в 1 ч каждые 3 нед [113];

- #пазопаниб** 800 мг/сут внутрь ежедневно [114];

- #темозоломид** 50 - 75 мг/м²/сут внутрь в течение 6 из 8 нед или 150 - 300 мг/м²/сут внутрь в 1 - 5-й дни каждые 4 нед [115];

- #эрибулин** 1,4 мг/м² в/в 2 - 5 мин в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед [110];

- #трабектедин 1,5 мг/м² в/в 24-часовая инфузия каждые 3 нед (при лейомиосаркоме матки ранее должны применяться антрациклины) [114, 116, 117];

- #доцетаксел** 36 мг/м² в/в 1 ч в 1, 8 и 15-й дни каждые 4 нед [109].

#Пазопаниб**, #темозоломид** и #эрибулин** применяют при прогрессировании на фоне цитостатической терапии [110, 115].