Пример 1. Связь показателей исходных материалов и параметров технологического процесса производства активной фармацевтической субстанции с критическими показателями качества активной фармацевтической субстанции, получаемой путем химического синтеза

В данном примере приведена схема разработки проектного поля для технологического процесса получения активной фармацевтической субстанции на основании ранее полученных данных и основных принципов химического синтеза. Он отражает традиционный и расширенный подход к определению диапазонов параметров, контролирующих образование примеси в результате гидролиза смеси веществ на стадии 5 представленной на рисунке 1 последовательности реакций (данная последовательность реакций также применяется в примере 4).

Рисунок 1. Схема синтеза активной

фармацевтической субстанции

После образования промежуточного продукта F на стадии 5 смесь веществ нагревают с использованием обратного холодильника. Во время нагревания за счет гидролиза промежуточного продукта F образуется примесь ГП в результате гидролиза.

В данном упрощенном примере синтеза это единственная реакция промежуточного продукта F, которая происходит во время нагревания. При планировании технологического процесса были сделаны следующие предположения:

концентрация промежуточного продукта F в смеси веществ остается приблизительно постоянной;

температура нагревания смеси веществ держится на постоянном уровне;

критерий приемлемости для примеси ГП, образующейся в результате гидролиза в промежуточном продукте F равен 0,3% (основан на критических показателях качества активной фармацевтической субстанции и подтвержденной способности последующих стадий удалять примесь);

первоначальное содержание воды в нагреваемой смеси веществ зависит от содержания воды в промежуточном продукте E, которое контролируется с помощью теста "Потеря в массе при высушивании".

Время нагревания смеси веществ и концентрация воды были определены в качестве наиболее важных параметров, влияющих на гидролиз промежуточного продукта F. На основании ранее полученных знаний и оценки рисков остальные потенциальные факторы были признаны несущественными.

Ожидается, что реакция будет протекать в соответствии с кинетикой второго порядка согласно дифференциальному уравнению, описывающему кинетику химической реакции:

где:

[примесь ГП] - концентрация примеси в продукте реакции;

t - время;

k - константа скорости химической реакции;

[H₂O] - концентрация воды в смеси веществ;

[F] - концентрация промежуточного продукта F в смеси веществ.

Степени гидролиза промежуточного продукта F со временем нагревания смеси веществ и содержанием воды в промежуточном продукте E характеризует следующий эмпирический график:

Рисунок 2. Степень гидролиза промежуточного продукта F

и образования примеси ГП в процессе нагревания

смеси веществ