3.2.2.3 Антигипертензивные средства для лечения легочной артериальной гипертензии C02KX, относящиеся к ЭРА

Эндотелин-1 - это пептид, вырабатывающийся эндотелиальными клетками, действие которого реализуется через специфические рецепторы двух типов ЕТ_А и ЕТ_В, которые экспрессируются преимущественно на гладкомышечных клетках сосудов, и в меньшей степени на фибробластах. Эндотелин-1, опосредованно через ЕТ_А-рецепторы, вызывает вазоконстрикцию и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, а также активацию синтеза белков внеклеточного матрикса фибробластами. Напротив, воздействуя на ЕТ_В-рецепторы на эндотелиальных клетках, опосредованно через увеличение продукции NO и простациклина, эндотелин-1 стимулирует вазодилатацию. Подобный феномен лег в основу разработки ЭРА с селективной блокадой ЕТ_А-рецепторов. Вместе с тем, избыточная стимуляция ЕТ_В-рецепторов в условиях гиперпродукции эндотелина-1 приводит к снижению их активности на эндотелиальных клетках и увеличению на гладкомышечных клетках и фибробластах, что служит дополнительным основанием обсуждать неселективную блокаду эндотелиновых рецепторов [170]. Специфическая блокада ЕТ_А-рецепторов способна активировать ренин-ангиотензиновую систему, что потенциально может приводить к развитию отечного синдрома. В ряде клинических исследований показано, что повышение плазменного уровня эндотелина-1 и увеличение его экспрессии в ткани легких коррелирует с тяжестью ЛАГ [171]. Если учесть, что до 80% синтезируемого эндотелина-1 остается в сосудистой стенке и только 20% попадает в кровоток, то очевидным становится необходимость применения ЭРА, обладающих высокой тканеспецифичностью. В Российской Федерации для лечения ЛАГ одобрены следующие ЭРА: неселективный ЭРА-препарат бозентан**, селективный ЕТ_А-рецепторов антагонист препарат амбризентан** и тканеспецифичный неселективный ЭРА-препарат мацитентан**. ЭРА обладают гепатотоксичным эффектом, который в наибольшей степени проявляется у препарата бозентан** (10 - 13%), что требует ежемесячного контроля уровня АСТ, АЛТ в сыворотке крови. На фоне терапии ЭРА возможно снижение уровня гемоглобина. Поэтому до начала терапии и в дальнейшем в ходе динамического наблюдения рекомендуется контроль клинического анализа крови. Сравнительная фармакодинамическая и фармакокинетическая характеристика ЭРА, а также спектр нежелательных явлений, связанных с их приемом, представлена в таблице 11 (Приложение А3) [172].

Амбризентан** - несульфонамидный, селективный антагонист рецепторов ЭТ_А, продемонстрировавший свою эффективность и безопасность в двух плацебо-контролируемых РКИ ARIES-1 (n = 202) и ARIES-2 (n = 192) [173, 174, 175]. В оба РКИ включались пациенты в возрасте старше 18 лет с ЛАГ различной этиологии (ИЛАГ, ЛАГ, ассоциированная с приемом препаратов для лечения ожирения центрального действия, ЛАГ-СЗСТ и ЛАГ-ВИЧ). Большинство пациентов находились во II ФК (ARIES-1: 32%; ARIES-2: 45%) или III ФК (ARIES-1: 58%; ARIES-2: 52%), с небольшой долей ФК I (ARIES-1: 2,5%; ARIES-2: 1,5%) и ФК IV (ARIES-1: 7%; ARIES-2: 2%). Средний плацебо-корригированный прирост дистанции в ТШХ к 12-й неделе лечения (первичная конечная точка) в ARIES-1 составил +31 м (p = 0,008) и +51 м (p = 0,001) в группах лечения 5 мг и 10 мг, соответственно; в ARIES-2 +32 м (p = 0,02) и +59 м (p = 0,001) в группах лечения 2,5 мг и 5 мг амбризентана**, соответственно. У 280 пациентов, завершивших 48 недель монотерапии амбризентаном**, улучшение дистанции прохождения в ТШХ составило +39 м по сравнению с исходной. В 3-х группах различных дозовых режимов терапии прирост ТШХ варьировал от +31 до +59 м. В сравнении с плацебо амбризентан** не влиял на риск развития фатального исхода или потребность в госпитализации [174]. Таким образом, в РКИ подтверждена эффективность амбризентана** для пациентов с ИЛАГ, наследственной ЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ, имеющих II - III ФК (ВОЗ). Одобрены к применению дозы 5 мг и 10 мг 1 раз в сутки. Частота повышения трансаминаз в РКИ варьировала от 0,8 до 3% [172, 176]. Однако в крупнейшем постмаркетинговом открытом проспективном наблюдательном многоцентровом исследовании (115 центров из 15 стран мира) VOLibris Tracking Study с включением 999 пациентов с ЛАГ II - III ФК (238 пациентов с ЛАГ-СЗСТ; 220 пациентов с ЛАГ, ранее не получавших терапию) за период с июня 2008 г. по май 2011 г. повышение уровня трансаминаз более 3 от верхней границы нормы зарегистрировано с частотой 0,02 пациента/год (95% ДИ 0,015 - 0,027), что составляет не более 1,5% в год. Наряду с этим, у 25% пациентов отмечалось появление периферических отеков/задержка жидкости и у 14% анемия [177]. При анализе данных РКИ ARIES-1 и ARIES-2 оказалось, что пациенты, у которых на фоне приема амбризентана** появлялись периферические отеки, были исходно старше, имели более высокий ФК ЛАГ и избыточную массу тела [178].

- Рекомендовано назначение амбризентана** пациентам с ЛАГ для улучшения переносимости физической нагрузки и замедления прогрессирования клинических симптомов [6, 147, 173 - 175].

- ЕОК IA (УДД 2 УУР B) для пациентов II - III ФК

- ЕОК IIbC (УДД 3 УУР B) для пациентов IV ФК

Бозентан** - неселективный препарат, блокирующий рецепторы двух типов ЕТ_А и ЕТ_В, изучен в 6 РКИ (Study-351, BREATHE-1, BREATHE-2, BREATHE-5, EARLY, COMPASS-2) у пациентов с разнообразной этиологией ЛАГ (ИЛАГ, ЛАГ-СЗСТ, синдром Эйзенменгера). На фоне приема бозентана** отмечалось достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке, улучшение гемодинамических и эхокардиографических параметров, снижение ФК ЛАГ и увеличение времени до клинического ухудшения по сравнению с плацебо [179, 180, 181, 182]. В пилотном 12-недельном исследовании, в которое включены 32 пациента III - IV ФК (ВОЗ) с ИЛАГ и ЛАГ-СЗСТ, плацебо-корригированный прирост дистанции в ТШХ в группе бозентана** составил +76 м (95% ДИ, 12 - 139; p = 0,021) [179]. В РКИ BREATHE-1 (n = 213) в группе пациентов с ИЛАГ и ЛАГ-СЗСТ, получавших бозентан** в течение 12 недель, зарегистрирован прирост дистанции в ТШХ +44 м по сравнению с группой плацебо (95% ДИ, 21 - 67 м; p = 0,001). В РКИ BREATHE-5 у пациентов с синдромом Эйзенменгера III ФК (ВОЗ) терапия бозентаном** в течение 16 недель приводила к снижению индекса ЛСС на - 472 дин/сек/см⁵ (p = 0,04), среднего ДЛА на - 5,5 мм рт. ст. (p = 0,04) и увеличению дистанции в ТШХ на +53,1 м по сравнению с группой плацебо (p = 0,008) [182]. В РКИ EARLY, в котором эффективность бозентана** оценивалась у пациентов с ЛАГ ФК II (ВОЗ) (ИЛАГ, наследственной ЛАГ, ЛАГ-СЗСТ, ЛАГ-ВИЧ, ЛАГ, ассоциированной с приемом препаратов для лечения ожирения центрального действия, ЛАГ-ВПС), отмечалось достоверное улучшение гемодинамики, увеличение времени до ухудшения течения ЛАГ. При оценке гемодинамических параметров через 6 мес. лечения наблюдалось снижение ЛСС - 22,6% (95% ДИ, - 33,5 - 10,0) и риска клинического ухудшения - 77% (p = 0,01). Плацебо-корригированный прирост дистанции в ТШХ в группе бозентана** составил +19 м (95% ДИ, - 33,6 - 10,0; p = 0,07) [181]. Долгосрочная эффективность монотерапии бозентаном** у пациентов с ИЛАГ подтверждена в открытом наблюдательном исследовании, в котором выживаемость пациентов составила 92%, 89%, 79% в течение 1, 2 и 3 лет по сравнению с исторической выживаемостью в регистре NIH: 71%, 61%, 51%, соответственно [183].

Стартовая дозировка бозентана** у взрослых составляет 62,5 мг дважды в сутки с последующим увеличением дозы до 125 мг два раза в день. Учитывая выраженный гепатотоксический эффект, при назначении бозентана** рекомендуется ежемесячный контроль за уровнем трансаминаз в сыворотке крови. В качестве наиболее вероятного механизма повышения печеночных ферментов рассматривают ингибирование транспорта желчных солей [184]. Однако повышение уровня трансаминаз носит дозозависимый и обратимый характер после уменьшения дозы или отмены препарата. На фоне приема бозентана** может снижаться уровень гемоглобина, возникать задержка жидкости, периферические отеки. Кроме того, для бозентана** характерен широкий спектр межлекарственных взаимодействий с препаратами, которые метаболизируются в печени с участием системы цитохромов CYP3A4 и CYP2C9 (Табл. 12).

На фоне приема бозентана** снижается эффективность комбинированной пероральной контрацепции, поэтому рекомендуется использовать двойные методы контрацепции. Совместное использование бозентана** и силденафила сопровождается снижением концентрации силденафила на 50% и увеличением концентрации бозентана** на 50% и, соответственно, возрастанием гепатотоксичности, которая достигала практически 22% в исследовании COMPASS-2 [185].

- Рекомендовано назначение бозентана** пациентам с ИЛАГ, ЛАГ на фоне СЗСТ, больным синдромом Эйзенменгера для улучшения переносимости физических нагрузок и снижения частоты госпитализаций, связанных с основным заболеванием [6, 147, 179 - 183].

- ЕОК IA (УДД 2 УУР B) для пациентов II - III ФК

- ЕОК IIbC (УДД 3 УУР B) для пациентов IV ФК

- Рекомендуется использовать двойной метод контрацепции на фоне приема бозентана** для предупреждения нежелательной беременности [6, 280, 287].

- ЕОК нет (УДД 5 УУР C)

Мацитентан** - неселективный ЭРА с высокой способностью проникновения в ткани [186]. В отличие от ранее проводимых РКИ эффективность и безопасность мацитентана** оценивалась с использованием комбинированной конечной точки, включающей время до наступления первого события, связанного с ЛАГ (ухудшение течения заболевания, атриосептостомия, трансплантация легких, назначение внутривенных или подкожных синтетических аналогов простациклина (АТХ - B01AC, антиагреганты, кроме гепарина), или смерть от любых причин. В длительное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование SERAPHIN с медианой продолжительности 115 недель включено 742 пациента, рандомизированных в соотношении 1:1:1 в группу плацебо, группу мацитентана** в дозе 3 мг/сутки и группу мацитентана** в дозе 10 мг/сутки. Показано, что назначение мацитентана** в дозах 3 мг (ОР 0,70; 97,5% ДИ, 0,52 - 0,96; p = 0,01) и 10 мг (ОР 0,55; 97,5% ДИ, 0,39 - 0,76; p = 0,001) в сравнении с плацебо способствовало снижению риска заболеваемости и смертности при ЛАГ на 30% и 45%, соответственно [187, 188]. Эффект терапии не зависел от того, получали ли больные исходно сопутствующую специфическую терапию ИФДЭ-5, пероральными или ингаляционными синтетическими аналогами простациклина (АТХ - B01AC, антиагреганты, кроме гепарина). К 6-му месяцу наблюдения в группе плацебо дистанция в ТШХ уменьшилась на 9,4 м, тогда как в группах лечения мацитентаном** плацебо-корригированный прирост дистанции составил +16,8 м (97,5% ДИ, 2,7 - 3,4; p = 0,01) при назначении дозы в 3 мг и +22,0 м (97,5% ДИ, 3,2 - 40,8; p = 0,008) при назначении 10 мг. ФК улучшился к 6-му месяцу лечения по сравнению с исходным у 13% пациентов в группе плацебо, 20% - в группе мацитентана** 3 мг (p = 0,04) и 22% - в группе 10 мг (p = 0,006). По сравнению с группой плацебо терапия мацитентаном** вызывала достоверное снижение ЛСС и повышение сердечного индекса. Кроме того, препарат обладает хорошим спектром безопасности и не имеет ранее описанных для этого класса препаратов гепатотоксических эффектов или клинически значимых лекарственных взаимодействий. Частота более чем 3-кратного повышения трансаминаз и развития периферических отеков не различалась в различных группах лечения, что указывает на отсутствие гепатотоксичности препарата. Однако при назначении мацитентана** достоверно чаще в сравнении с плацебо отмечалась анемия. Снижение гемоглобина <= 8 г/дл наблюдалось у 4,3% пациентов, принимающих мацитентан** 10 мг/сутки [172]. Более того, мацитентан** - единственный препарат, эффективность и безопасность которого изучена у пациентов с портопульмональной ЛАГ в рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании PORTICO [189]. Значимых межлекарственных взаимодействий у мацитентана** и взаимного влияния при одновременном приеме мацитентана** и силденафила не отмечено [190].

- Рекомендовано назначение мацитентана** пациентам с ЛАГ для улучшения функционального статуса и предотвращения прогрессирования заболевания [6, 147, 186 - 189].

- ЕОК IB (УДД 2 УУР B) для пациентов II - III ФК

- ЕОК IIbC (УДД 3 УУР B) для пациентов IV ФК

- Рекомендуется ежемесячное определение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в крови на фоне приема ЭРА [6, 174, 185].

- ЕОК нет (УДД 2 УУР B)

- Рекомендуется контроль уровней гемоглобина и гематокрита крови у пациентов с ЛАГ, получающих ЭРА [6, 174].

- ЕОК нет (УУР C, УДД 5)