3.2.2.5 Риоцигуат**

В отличие от ИФДЭ-5, которые предупреждают деградацию цГМФ, риоцигуат** повышает ее продукцию [197]. Риоцигуат** имеет двойной механизм действия: сенсибилизирует рГЦ к эндогенному NO путем стабилизации их связи, а также напрямую стимулирует фермент через другой участок связи, независимо от NO. Благодаря этим эффектам, риоцигуат** восстанавливает метаболический путь "монооксид азота - рГЦ - цГМФ" и вызывает увеличение продукции цГМФ, который играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса, процессов пролиферации, фиброза и воспаления [198]. Таким образом, реализация эффекта риоцигуата** не зависит от NO, содержание которого значительно снижено у пациентов с ЛАГ. В 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ PATENT-1 продемонстрирована эффективность и безопасность риоцигуата** у пациентов с ЛАГ (n = 443), среди которых были пациенты с ИЛАГ, семейной ЛАГ, а также ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ, ВПС, портальной гипертензией, приемом препаратов для лечения ожирения центрального действия или амфетамина. Препарат в дозе до 2,5 мг 3 раза в сутки улучшал клиническую симптоматику, переносимость физических нагрузок, гемодинамические параметры, ФК ЛАГ, а также увеличивал время до развития клинического ухудшения. К 12-й неделе дистанция в ТШХ увеличилась на +30 м от исходной в группе риоцигуата** с максимальной дозой 2,5 мг 3 раза в сутки, тогда как в группе плацебо она снизилась в среднем на 6 м (p < 0,001). Улучшение дистанции в ТШХ к 12-й неделе лечения достигалось и у пациентов, получавших предшествующую специфическую терапию [199]. Величина ЛСС в группе риоцигуата** с максимальной дозой 2,5 мг 3 раза в сутки снизилась на 223 дин./сек./см⁵, тогда как в группе плацебо отмечено снижение на 9 дин./сек./см⁵ (p < 0,001). Статистически значимыми при назначении риоцигуата** в сравнении с плацебо были изменения гемодинамических показателей (среднего ДЛА, сердечного выброса), а также уровня NT-proBNP, ФК (ВОЗ) и степени одышки по Боргу. Достоверно реже в группе риоцигуата** с максимальной дозой 2,5 мг 3 раза в сутки в сравнении с плацебо наступали события, указывающие на клиническое ухудшение ЛАГ. По данным PATENT-2 двухлетняя выживаемость пациентов с ЛАГ на фоне терапии риоцигуатом** составила 93%, при этом у 79% пациентов не наблюдалось клинического ухудшения. Более того, 83% пациентов через 2 года оставались на монотерапии риоцигуатом** [200]. Риоцигуат** обладает хорошим спектром безопасности, так как частота наиболее серьезных нежелательных явлений, таких как синкопальные состояния, принципиально не отличалась от группы плацебо при использовании максимальной дозировки (1% и 4%, соответственно) [201]. Титрация дозы риоцигуата** должна осуществляться при тщательном контроле клинических проявлений и уровня АД. В Российской Федерации к титрации доступны дозировки 1 мг, 1,5 мг, 2 мг и 2,5 мг риоцигуата**. Титрация осуществляется с интервалом в 2 недели под контролем субъективной переносимости и уровня систолического АД, который в покое в положении сидя не должен быть менее 95 мм рт. ст. Пациенты, принимающие риоцигуат**, не должны курить, поскольку на фоне курения значимо снижается концентрация риоцигуата** в крови. Риоцигуат** обладает тератогенным эффектом и его применение у беременных противопоказано.

- Рекомендовано назначение риоцигуата** для улучшения переносимости физических нагрузок, улучшения ФК (ВОЗ) и предотвращения прогрессирования ЛАГ [6, 147, 199, 200].

- ЕОК IB (УДД 2 УУР B) для пациентов II - III ФК

- ЕОК IIbC (УДД 3 УУР B) для пациентов IV ФК

- Не рекомендуется комбинация риоцигуата** и силденафила из-за риска развития системной гипотензии и других побочных эффектов [6, 147, 199, 200].

- ЕОК IIIB (УДД 5 УУР C)