3.1. Медикаментозная терапия

- При угрожающих ПР и начавшихся ПР в сроках беременности 24⁰ - 33⁶ недель [57] рекомендована токолитическая терапия [58 - 62]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Введение токолитических препаратов может снизить силу и частоту сокращений матки, отсрочить наступление родов на 48 часов и/или даже 7 дней, но не пролонгировать беременность до доношенного срока [63]. Препараты вводятся в течение 48 часов с целью профилактики РДС у плода, проведения магнезиальной терапии для нейропротекции плода, и перевода беременной в стационар 3-й группы <1>. Противопоказаниями для токолитической терапии являются <2>: внутриутробная гибель плода, ВПР, несовместимые с жизнью, тяжелая преэклампсия и эклампсия, кровотечение у матери с нестабильной гемодинамикой, хориоамнионит, противопоказания со стороны матери к данной терапии, ПРПО при сроке беременности более 32⁰ недель, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП), несостоятельность рубца на матке, раскрытие маточного зева более 4 см. Токолитическая терапия в сроках менее 24⁰ недель должна быть рассмотрена индивидуально, с разъяснением семье о неблагоприятном прогнозе для новорожденного при родах в этом сроке <3>. 34⁰ недели беременности являются порогом, при котором перинатальная заболеваемость и смертность являются достаточно низкими, чтобы оправдать потенциальные осложнения со стороны матери и плода, и затраты, связанные с проведением токолитической терапии <4>.

--------------------------------

<1> ACOG, Practice Bulletin No. 171: Management of Preterm Labor, 2016.

<2> Preterm Labor and Birth Management: Recommendations from the European Association of Perinatal Medicine, 2017.

<3> Obstetric Care Consensus No. 3: Periviable Birth, ACOG, 2015.

<4> ACOG, Practice Bulletin No. 171: Management of Preterm Labor, 2016.

- При отсутствии объективных признаков ПР (отсутствие укорочения шейки матки по данным УЗ-цервикометрии и отсутствие положительных результатов тестов на ПР (при их выполнении) токолитическая терапия не рекомендована [64].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

- В качестве первой линии токолитической терапии рекомендованы #нифедипин** (блокатор "медленных" кальциевых каналов) [65 - 67] и атозибан** (препарат, блокирующий рецепторы окситоцина) [68].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: #Нифедипин** [69] не зарегистрирован в качестве токолитического средства и используется off-label, поэтому перед его применением необходимо заключение врачебной комиссии (заведующий отделением и 2 врача акушера-гинеколога) и письменное информированное согласие пациентки на его использование. Схема применения: 20 мг внутрь, далее, если сокращения матки сохраняются, через 30 минут 20 мг повторно, затем по 20 мг каждые 3 - 8 часов в течение 48 часов по показаниям; максимальная доза 160 мг/сутки <5>. Побочные эффекты (только со стороны матери): артериальная гипотензия (в этих случаях показано снижение дозы препарата), тахикардия, головные боли, головокружение, тошнота. Рекомендуемый мониторинг: постоянный контроль ЧСС плода, измерение пульса, артериального давления (АД) каждые 30 минут в течение первого часа, затем каждый час в течение первых 24 часов, затем каждые 4 часа.

--------------------------------

<5> Акушерство: национальное руководство/под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, В.Е. Радзинского. - 2-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018 г.

Атозибан** является высокоселективным блокатором рецепторов окситоцина, с небольшим количеством побочных эффектов, однако не было доказано его преимуществ по сравнению с нифедипином** [68], [66]. Учитывая это, а также высокую стоимость препарата, он должен назначаться при наличии противопоказаний к применению нифедипина** и других токолитиков, особенно в сроках 32⁰ - 33⁶ недель 24 [65]. Схема применения: препарат вводится внутривенно в 3 последовательных этапа согласно инструкции. Общая продолжительность курса лечения не должна превышать 48 часов, максимальная доза - не более 330 мг. Повторный курс можно начинать в любое время после первого применения препарата, повторять его можно до 3 циклов. Побочные эффекты (со стороны матери): тошнота, рвота, гипергликемия, головная боль, головокружение, тахикардия, артериальная гипотензия в этих случаях показано снижение дозы препарата), зуд, кожная сыпь. Рекомендуемый мониторинг: аналогичен мониторингу при применении нифедипина**.

- В качестве второй линии токолитической терапии рекомендованы гексопреналин** (токолитические препараты - симпатомиметики) [58, 65, 66] и нестероидные противовоспалительные препараты (#индометацин) [70], при этом в 24⁰ - 31⁶ недели беременности рекомендованы как токолитические препараты - симпатомиметики (гексопреналин**), так и нестероидные противовоспалительные препараты (#индометацин) 21 <6>, [65, 66, 70], а в 32⁰ - 33⁶ недели беременности рекомендованы токолитические препараты - симпатомиметики (гексопреналин**) в связи с неблагоприятными эффектами #индометацина на плод после 32 недель [70].

--------------------------------

<6> NICE Guidance, Preterm labour and birth, 2016.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Гексопреналин** является эффективным токолитиком с доказанной эффективностью [58], однако большое количество побочных эффектов как со стороны матери, так и плода ограничивают его применение <7>. Схема применения: острый токолиз следует начинать с болюсного введения 10 мкг (1 ампула по 2 мл) препарата, разведенного в 10 мл изотонического раствора, в течение 5 - 10 минут с последующей инфузией со скоростью 0,3 мкг/мин, при длительном токолизе рекомендуемая доза - 0,075 мкг/мин; максимальная суточная доза 430 мкг. Дозировка препарата подбирается индивидуально. Внутривенный токолиз проводится в положении женщины на левом боку, желательно под кардиомониторным контролем. Рекомендуемый мониторинг: контроль ЧСС и АД матери каждые 15 минут, определение уровня глюкозы крови каждые 4 часа, контроль объема вводимой жидкости и диуреза, аускультация легких каждые 4 часа, контроль за состоянием плода и сократительной активностью матки.

--------------------------------

<7> NICE Guidance, Preterm labour and birth, 2016.

#Индометацин [69] применяется начиная с 50 - 100 мг ректально или внутрь, затем по 25 мг каждые 6 часов (не более 48 часов). Побочные эффекты со стороны матери: тошнота, рефлюкс-эзофагит, гастрит. Побочные эффекты со стороны плода после 31 недели гестации: преждевременное закрытие артериального протока, олигурия и маловодие. Противопоказания к назначению: нарушения свертываемости крови, повышенная кровоточивость, нарушение функции печени, язвенная болезнь желудка/12-перстной кишки, бронхиальная астма, повышенная чувствительность к аспирину, ЗРП, ВПР почек у плода <8>. Частота побочных эффектов значительно меньше при использовании не более 48 часов при сроке беременности менее 32 недель. Наличие олигогидрамниона и/или выявление сужения артериального протока является показанием для прекращения терапии.

--------------------------------

<8> Preterm Labor and Birth Management: Recommendations from the European Association of Perinatal Medicine, 2017.

- Не рекомендован магния сульфат** в качестве препарата для токолитической терапии [71].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Не рекомендована многокомпонентная токолитическая терапия ( 3 лекарственных препаратов) из-за отсутствия исследований, доказывающих безопасность, а также соотношение польза-риск [57].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Не рекомендована рутинная поддерживающая токолитическая терапия после эффективно проведенного острого токолиза [72].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- При ПРПО, начавшихся или запланированных (индуцированных) ПР в течении 24 часов, рекомендовано внутривенное введение магния сульфата** в 24⁰ - 33⁶ недель беременности с целью нейропротекции плода <9> [73], [74].

--------------------------------

<9> Care of Women Presenting with Suspected Preterm Prelabour Rupture of Membranes from 24+0 Weeks of Gestation: Green-top Guideline No. 73, 2019.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Магнезиальная терапия за 24 часа до родоразрешения снижает частоту церебрального паралича, двигательных нарушений. Максимальный эффект отмечается до 30⁶ недель [74]. Применение магния сульфата** противопоказано женщинам с миастенией, так как он может спровоцировать тяжелый миастенический криз. Следует также избегать его назначения женщинам с нарушением сердечной проводимости из-за его антиинотропного действия. Поскольку магний выводится почками, у женщин с нарушением функции почек может отмечаться повышенное содержание магния в сыворотке, что может провоцировать токсическое действие и, следовательно, у данной категории пациенток доза должна быть подобрана индивидуально [75]. Схема применения: нагрузочная доза 4 г в течение 20 - 30 минут, затем 1 г/час в течение 24 часов внутривенно [69].

- При ПРПО рекомендована антибактериальная терапия с целью пролонгирования беременности и снижения неонатальной заболеваемости с момента постановки диагноза ПРПО в течение 10 дней, либо до родов (если они начинаются ранее) <10>, <11> [76].

--------------------------------

<10> ACOG, Practice Bulletin No. 172: Premature Rupture of Membranes, 2016.

<11> Care of Women Presenting with Suspected Preterm Prelabour Rupture of Membranes from 24+0 Weeks of Gestation: Green-top Guideline No. 73, 2019.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Научно доказанным и подтвержденными препаратами являются ампициллин**/амоксициллин** и/или эритромицин. Применение антибиотиков ассоциировано со значительным снижением частоты хориоамнионита, неонатальной инфекции и перинатальной смертности [77]. Решение о повторном курсе антибактериальной терапии принимается в зависимости от результатов инфекционно-воспалительного мониторинга.

- При ПРПО не рекомендовано применение амоксициллина+клавулоновой кислоты** в связи с высокой частотой развития некротизирующего энтероколита у новорожденных [78].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При ПРПО амниоинфузии в рутинной клинической практике не рекомендованы [79].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Амниоинфузия может улучшить неонатальные исходы за счет предотвращения компрессии пуповины, постуральных деформаций, снижения легочной гипоплазии и внутриутробной инфекции, однако из-за недостаточного количества исследований на данный момент не рекомендована в рутинной клинический практике [79].