3.3.2.2. Лекарственная терапия 2-й и последующих линий

- Рекомендуется проведение химиотерапии 2-й линии пациентам с оценкой по шкале ECOG 0 - 2 балла. При отсутствии противопоказаний возможно применение комбинированных режимов [115 - 117].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: выбор режима при метастатической ЗНС зависит в первую очередь от состояния пациента и гистологического подтипа опухоли [97].

- Ифосфамид** в монорежиме рекомендуется при дедифференцированной липосаркоме, синовиальной саркоме и злокачественной опухоли из оболочек периферических нервов (см. табл. 4) [36, 39, 88, 89, 97].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- У пациентов с синовиальной саркомой, состояние которых оценено по шкале ECOG в 0 баллов, рекомендуется рассмотреть возможность назначения ифосфамида в режиме HD I. Обязательным условием является проведение еженедельного мониторинга побочных эффектов и своевременное назначение сопроводительной терапии [39, 89, 117].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

- Трабектедин** во 2-й и последующих линиях терапии может быть рекомендован для лечения лейомиосарком, липосарком и синовиальной саркомы (см. табл. 4) [50, 51, 111].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: в исследовании II фазы изучалась эффективность трабектедина в дозе 1,5 мг/м² в качестве 24-часовой инфузии у пациентов с нерезектабельной диссеминированной СМТ после прогрессирования на фоне применения ифосфамида** и доксорубицина**. При медиане наблюдения 34 мес. частота объективного ответа достигла 8,1% (частичный ответ был зарегистрирован у пациентов с лейомиосаркомой (56%), синовиальной саркомой (61%), липосаркомой (40%) и злокачественной фиброзной гистиоцитомой (83%)).

В исследование II фазы были включены только пациенты с липо- и лейомиосаркомами. Они были рандомизированы на 2 группы с разными режимами введения трабектедина: в 1-й группе проводилась 24-часовая непрерывная инфузия в дозе 1,5 мг/м² раз в 3 нед., во 2-й группе еженедельно проводилась 3-часовая инфузия в дозе 0,58 мг/м² на протяжении 3 нед. подряд с 2-недельным интервалом. Медиана ВБП была статистически значимо выше в группе 24-часовой инфузии (3,7 мес.), чем в группе еженедельных 3-часовых инфузий (2,3 мес.) (р = 0,0302, ОШ 0,0734; 95% ДИ 0,554 - 0,970, р = 0,0028). Однолетняя выживаемость достигла 60% при 24-часовом введении и 50% при 3-часовом введении (р = 0,09), но значимых различий в медианах ОВ достигнуто не было (13,9 и 11,8 мес., ОШ 0,843; 95% ДИ 0,635 - 1,090, р = 0,192) [50, 51].

- Эрибулин** рекомендован пациентам с липосаркомами, если ранее они получали терапию дакарбазином** (см. табл. 4) [61, 98, 99].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: в рандомизированное исследование III фазы были включены пациенты с нерезектабельной или метастатической липосаркомой или лейомиосаркомой, получившие как минимум 2 линии терапии, одна из которых была на основе антрациклинов. Пациентам 1-й группы вводили эрибулин** (1,4 мг/м² в 1-й и 8-й дни) каждые 3 нед., пациентам 2-й группы - дакарбазин** (850 мг/м², 1200 мг/м² в 1-й день) каждые 3 нед. Медиана ОВ в группе эрибулина** достигла 13,5 мес., в группе дакарбазина** - 11,3 мес. (ОШ 0,75; 95% ДИ 0,61 - 0,94, р = 0,011). При анализе установлено, что у пациентов с липосаркомой терапия эрибулином** позволяет достигнуть медианы ОВ в 15,6 мес., при назначении дакарбазина** - 8,4 мес. (ОШ 0,51; 95% ДИ 0,35 - 0,75). Аналогичное преимущество выявлено в отношении медианы ВБП (2,9 и 1,7 мес.) (ОШ 0,52; 95% ДИ 0,35 - 0,78). При подгрупповом анализе у пациентов с лейомиосаркомой различий в медианах ОВ и ВБП выявлено не было [61].

- Пазопаниб** [1] рекомендован пациентам с ЗНС, за исключением липосарком, при условии контроля эффективности через 2 мес. приема (см. табл. 4) [47].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: в рандомизированном исследовании III фазы PALETTE пациентам с диссеминированной СМТ после прогрессирования на фоне стандартного лечения был назначен пазопаниб** в дозе 800 мг/сут. ежедневно либо плацебо. Выявлено статистически значимое увеличение медианы ВБП в группе пазопаниба** по сравнению с группой плацебо (4,6 и 1,6 мес. соответственно, ОШ 0,31; 95% ДИ 0,24 - 0,40, р < 0,0001). Тем не менее статистически значимого преимущества в медиане ОВ получено не было - 12,5 и 10,7 мес. соответственно (ОШ 0,86; 95% ДИ 0,67 - 1,11, р = 0,25). Факторами неблагоприятного прогноза в отношении ВБП оказались оценка по шкале ECOG 1 балл (р = 0,03), проведение 2 и более предшествующих линий полихимиотерапии (р = 0,04), Grade 3 (р = 0,004).

- Рекомендуется пациентам с лейомиосаркомой, дедифференцированной плеоморфной саркомой и оценкой по шкале ECOG 0 баллов назначать ^#гемцитабин** в комбинации с доцетакселом** или дакарбазином** (см. табл. 4) [52, 53].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Пациентам с оценкой по шкале ECOG 2 балла рекомендуется монохимиотерапия дакарбазином** (см. табл. 4) [52, 53].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: в рандомизированном исследовании II фазы по сравнению режима GemTax и монотерапии гемцитабином** у пациентов с диссеминированной СМТ (n = 122) было продемонстрировано преимущество комбинированного режима: медианы ВБП и ОВ составили 3,0 и 11,5 мес. в группе монотерапии и 6,2 и 17,9 мес. в группе GemTax. Необходимо обратить внимание на высокую гематологическую токсичность: анемия III степени наблюдалась у 13% пациентов в группе гемцитабина и у 7% пациентов в группе GemTax, тромбоцитопения III - IV степени - у 35 и 40%, фебрильная нейтропения - у 7 и 5% (несмотря на профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора). При подгрупповом анализе выявлена максимальная активность комбинации при лейомиосаркоме, дедифференцированной плеоморфной саркоме [52, 53].

- ^#Палбоциклиб** [2] рекомендуется пациентам с высокодифференцированными и дедифференцированными липосаркомами в 3-й и последующих линиях терапии (см. табл. 4) [54].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: ^#палбоциклиб** является обратимым пероральным ингибитором циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6). В исследовании II фазы было показано, что назначение ^#палбоциклиба** пациентам с высокодифференцированными и дедифференцированными липосаркомами позволяет достигнуть 12-недельной ВБП в 66% случаев при медиане ВБП 18 нед. [54].

- ^#Паклитаксел** рекомендован пациентам с ангиосаркомой, ранее получавшим терапию на основе антрациклинов (см. табл. 4) [55].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- ^#Гемцитабин** рекомендован в 3-й и последующих линиях лечения ангиосарком (см. табл. 4) [56].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Таблица 4. Рекомендуемые режимы химиотерапии при лечении пациентов с саркомами мягких тканей

Таблица 5. Чувствительность различных подтипов сарком мягких тканей к лекарственной терапии

- Рекомендуется использование ^#эверолимуса** в дозе 10 мг в лечении неоперабельных злокачественных периваскулярных эпителиоидно-клеточных опухолей.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: исследования показали, что ингибиторы mTOR нормализуют клеточную пролиферацию и ангиогенез. В ретроспективных исследованиях ингибиторов mTOR выявлен эффект в виде стабилизации. У ряда пациентов достигнут частичный ответ (режим см. в табл. 4) [57, 62].

- Рекомендуется использовать ^#сунитиниб** в дозе 37,5 мг ежедневно или ^#сорафениб** в дозе 400 мг 2 раза в день в лечении диссеминированной или неоперабельной светлоклеточной СМТ [109, 110].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).