II. Заболевания папилломавирусной этиологии у ВИЧ-инфицированных женщин

2.1. Вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска (далее - ВПЧ ВКР) оказывает трансформирующее воздействие на клетки базального слоя эпителия и может привести к развитию предраковых поражений слизистой оболочки человека. Из числа ВПЧ-ассоциированных злокачественных новообразований (далее - ЗНО) в настоящий момент РШМ является самой актуальной проблемой. Ежегодно в мире регистрируется более 600 тыс. новых случаев ВПЧ-ассоциированного рака, приблизительно 90% из которых приходится на РШМ [5, 10]. Также ВПЧ ВКР является причиной рака ануса (около 90% случаев), около 40% всех случаев рака влагалища и вульвы, 10 - 15% случаев рака ротовой полости и гортани.

2.2. Согласно классификации Международного Агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer, IARC) к группе ВПЧ ВКР принадлежат 12 типов ВПЧ: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59. Как скорее всего канцерогенный (probably) рассматривается 68 тип и 12 типов (26, 30, 34, 53, 66, 67, 69. 70, 73, 82, 85, 97) - как возможно канцерогенные (possibly). К группе низкого канцерогенного риска (далее - НКР) принадлежат типы 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81 [16, 29, 30].

2.3. Около 70% РШМ имеют тесную связь с 16 и 18 типами ВПЧ, еще 20% - с 31, 33, 35, 45, 52 и 58 типами. Ранговое и долевое распределение типов ВПЧ в этиологической структуре РШМ имеет региональные различия. Эти региональные различия могут влиять на эффективность профилактики РШМ с помощью вакцин, содержащих антигены только 16 и 18 типов ВПЧ, которые за счет перекрестного реагирования могут достаточно эффективно защитить от генетически близких 31 и 45 типов, но плохо защищают от 33, 39, 52, 58 и 59 типов ВПЧ. Для таких регионов могут быть рекомендованы вакцины второго поколения, содержащие антигены других типов вируса.

2.4. У ВИЧ-инфицированных женщин отмечают высокую частоту выявления ВПЧ-инфекции (28 - 48% в зависимости от региона и возраста) и повышенный риск развития РШМ по сравнению с общей популяцией [9, 24]. Спектр выявляемых генотипов ВПЧ ВКР у ВИЧ-инфицированных женщин имеет отличия от общей популяции, и у них чаще регистрируют сочетания сразу нескольких типов ВПЧ ВКР (от 3 до 5 типов) [9, 13]. Эти данные следует учитывать при выборе вакцины в данной группе пациенток.

2.5. В отличие от РШМ, при котором инфицирование ВПЧ 16 типа составляет примерно 50%, в отношении рака анального канала персистенция ВПЧ 16 типа обусловливает более 70% случаев заболевания в общей популяции. ВИЧ-инфицированные пациенты часто бывают заражены сразу несколькими генотипами ВПЧ. В эпителии анального канала, помимо ВПЧ 16 (53%), выявлялись генотипы 18 (27%), 58 (22%) и 83 (22%) [26]. Наиболее частыми у мужчин, практикующих сексуальные отношения с мужчинами (далее - МСМ), типами ВПЧ были 51, 52, 31, 18 и 16. ВПЧ 16 генотипа характеризовался высокой персистенцией и, вероятно, наиболее выраженной онкогенностью [20].

2.6. Аногенитальная папилломавирусная инфекция передается половым путем [5, 11, 12]. Половая активность является фактором риска первичного инфицирования, и сексуально активные подростки и молодые люди имеют самый высокий риск инфицирования. Раннее начало половой жизни рассматривается как фактор риска прогрессии ВПЧ-инфекции [11, 12].

Риск приобретения ВПЧ-инфекции повышается у женщин при смене полового партнера и значительно повышается при частой смене половых партнеров. Женщины, у которых было большое количество партнеров на протяжении жизни, имеют повышенный риск инфицирования. Сопоставимый риск инфицирования ВПЧ будет и у моногамных женщин, имеющих полигамных партнеров.

Использование презервативов позволяет снизить риск передачи ВПЧ от мужчины к женщине [11, 12]. Частота выявления ВПЧ была достоверно ниже у женщин, партнеры которых использовали презервативы каждый раз при половом контакте, на протяжении всего полового акта, в течение 9 месяцев до момента тестирования, чем у женщин, партнеры которых использовали презервативы менее 5% времени полового акта.

Высокая инфицированность ВПЧ среди сексуально активных полигамных мужчин и женщин является важным фактором распространения инфекции среди населения, что в отсутствие профилактических программ скрининга и вакцинации приводит к росту заболеваемости РШМ.

2.7. Среди факторов, способствующих хронизации ВПЧ-инфекции, отмечают раннее начало половой жизни, большое количество половых партнеров, аногенитальные контакты, воспалительные заболевания шейки матки и влагалища, частые роды и аборты, способствующие нарушению целостности эпителия слизистой оболочки. Наличие в анамнезе более семи беременностей рассматривают как прогностически неблагоприятный признак [5].

Длительное применение комбинированных оральных контрацептивов, недостаточное содержание в пищевом рационе витаминов A и C, -каротина, фолиевой кислоты, курение, злоупотребление алкоголем могут усиливать повреждающее действие ВПЧ на клетку [5].

2.8. Согласно статистическим данным за 2017 г., в Российской Федерации РШМ занимает 5-е место (5,3%) по распространенности среди злокачественных новообразований у женщин и 1-е место в структуре смертности от ЗНО у женщин с 20 до 45 лет [6]. "Грубый" показатель заболеваемости - 22,33 на 100 тыс. женского населения, стандартизованный - 15,76. "Грубый" показатель смертности от РШМ составил 8,23 на 100 тыс. женского населения, стандартизованный - 5,18 (рис. 1).

Рис. 1. Заболеваемость и смертность от РШМ

в Российской Федерации

2.9. У ВИЧ-инфицированных женщин по сравнению с ВИЧ-негативными чаще встречается цервикальная интраэпителиальная неоплазия (далее - ЦИН) и РШМ из-за нарушенной способности элиминировать ВПЧ [9, 10, 13]. У женщин с низким содержанием CD4+-лимфоцитов (менее 200 клегок/мкл) регистрируется самый высокий показатель распространенности ВПЧ-инфекции. При количестве CD4+-лимфоцитов менее 500 клеток/мкл увеличивается частота ЦИН. Заболевают РШМ в течение 3 лет с момента постановки диагноза ВИЧ-инфекции 20% женщин с плоскоклеточной дисплазией. РШМ у ВИЧ-инфицированных женщин характеризуется быстрым прогрессированием, плохой восприимчивостью к терапии и повышенной частотой рецидивов.

Основной причиной смерти от онкологических заболеваний у ВИЧ-инфицированных женщин является РШМ [18]. Согласно данным Глобальной статистики рака за 2018 год, основное количество смертей женщин от РШМ приходится на страны, где регистрируется наибольшая заболеваемость ВИЧ-инфекцией, имеющие низкий уровень дохода, и составляет от 8.2 до 30 на 100 тыс. населения [14]. По результатам скорректированной оценки, наличие ВИЧ-инфекции значительно повышает риск смерти от РШМ [27]. Влияние антиретровирусной терапии (далее - АРТ) на РШМ и ЦИН остается неясным [10].

2.10. В настоящее время ВИЧ-инфекция вышла за пределы уязвимых групп населения и активно распространяется в общей популяции. В условиях сложившейся эпидемиологической ситуации по ВИЧ-инфекции в Российской Федерации женщины являются уязвимыми как в отношении инфицирования ВИЧ, так и в отношении риска развития РШМ. В течение последних лет наблюдается тенденция к увеличению числа ВИЧ-инфицированных женщин. На 31.12.2017 в Российской Федерации зарегистрировано 429 644 впервые выявленные ВИЧ-инфицированные женщины в возрастной категории от 15 до 70 лет и старше [7].

Существует вероятность увеличения количества случаев РШМ у ВИЧ-позитивных женщин в Российской Федерации, которое, во-первых, связано с недостаточным охватом цервикальным скринингом популяции ВИЧ-инфицированных женщин, а во-вторых, с успешным продлением жизни при эффективном использовании АРТ. Подавление ВИЧ-инфекции и продление жизни потенциально ведет к накоплению соматических мутаций, способствующих канцерогенезу. Поэтому ВИЧ-инфицированные женщины - это группа прицельного внимания, для которой необходима своевременная диагностика предраковых заболеваний шейки матки в целях предотвращения развития РШМ.

2.11. Заболеваемость анальным раком в общей популяции растет как среди мужчин, так и женщин и составляет примерно 2% в год во всем мире. При этом около 60% всей заболеваемости анальным раком приходится на долю женщин [28, 31].

Согласно статистическим данным за 2017 год, рак ануса совместно с раком прямой кишки и ректосигмоидного соединения занимает 7-е место (4,9%) по распространенности в общей (оба пола) структуре онкологической заболеваемости и 5-е место в структуре смертности (рис. 2) [6].

Рис. 2. Заболеваемость и смертность от рака прямой кишки,

ректосигмоидного соединения и ануса в Российской Федерации

Персистирующая ВПЧ-инфекция может привести к развитию предракового состояния - анальной интраэпителиальной неоплазии (далее - АИН). В зависимости от выраженности морфологических изменений выделяют три степени АИН: 1-ю (легкую), 2-ю (умеренную) и 3-ю (тяжелую). При АИН тяжелой степени поражаются все слои эпителия, что сопровождается высоким риском развития рака анального канала [28, 31].

Среди ВИЧ-инфицированных пациентов заболеваемость раком ануса регистрируется значительно чаще, независимо от половой принадлежности и сексуальных предпочтений и находится в обратной зависимости от уровня СД4+лимфоцитов. Группу риска развития рака ануса составляют женщины с предраковыми заболеваниями шейки матки и МСМ.