3.2 Лечение пациентов группы промежуточного риска

- Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом нейробластома группы промежуточного риска после проведения комплексного обследования выполнение хирургического вмешательства, сроки и объем которого определяется индивидуально врачебным консилиумом, включающим детских онкологов, хирургов и специалистов по визуализации, с целью удаления первичного очага опухоли [13, 26].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: при проведении предоперационного планирования оценивается топография опухоли и ее взаимосвязь с окружающими анатомическими структурами (магистральными сосудами, паренхиматозными органами) (факторы риска при визуализации). Полная резекция показана только в том случае, если предполагаемый риск развития послеоперационных осложнений является низким. Операция не должна носить калечащий характер (например, нефрэктомия). Если предполагаемый риск осложнений является высоким, то допустимо проведение только биопсии.

После проведения инициального хирургического вмешательства и выполнения патолого-анатомического исследования операционного материала окончательно верифицируется стадия заболевания по системе INSS.

При планировании хирургического лечения обязательным является оценка факторов риска при визуализации (IDRF). Хирургическое вмешательство, направленное на удаление первичной опухоли, как правило, является отсроченным (операция second-look). Проведение предшествующей ПХТ направлено на сокращение размеров первичной опухоли в целях увеличения частоты макроскопически полного ее удаления, уменьшения рисков развития хирургических осложнений и снижения риска интраоперационного разрыва. Отсроченное хирургическое вмешательство рекомендовано выполнять после 4-го, 5-го или 6-го курса индукционной ПХТ. Объем хирургического вмешательства определяется после совместного обсуждения детскими онкологами, хирургами и специалистами по визуализации. При проведении предоперационного планирования оценивается взаимосвязь опухоли с жизненно важными структурами. Риск операции должен быть сбалансирован с пользой от радикального удаления первичной опухоли. Микроскопически радикальное удаление опухоли не требуется. Наличие микроскопически и даже макроскопически остаточной опухоли является приемлемым.

Поскольку выполнение хирургического вмешательства после курса лучевой терапии может быть затруднено развитием постлучевого фиброза, попытка резекции опухоли планируется перед проведением лучевой терапии. Необходимо отметить, что поскольку разрыв опухоли менее вероятен после проведения химиотерапии, нарушение целостности опухоли во время операции second-look является приемлемым и может способствовать полной резекции.

- Рекомендуется пациентам в возрасте 6 месяцев и старше с установленным диагнозом нейробластомы группы промежуточного риска после проведения инициального оперативного вмешательства проведение курсов химиотерапии по схемам N 5 и N 6 в альтернирующем режиме (см. приложение А3.1). Суммарно предусмотрено 6 курсов индукционной терапии. Следующий курс начинается на 21-й день от первого дня предыдущего курса [13, 26].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: критерии для начала курса ПХТ:

- лейкоциты > 2000/мкл;

- лимфоциты > 1000/мкл;

- тромбоциты > 50000/мкл;

- отсутствие признаков инфекции.

Если эти критерии не были достигнуты, начало курса ПХТ откладывается. Если задержка превышает 7 дней или имеет место течение инфекционного эпизода III степени тяжести, дозы препаратов в последующем цикле модифицируются.

- Рекомендуется пациентам в возрасте младше 6 месяцев с установленным диагнозом нейробластомы группы промежуточного риска после инициального оперативного вмешательства проведение курсов химиотерапии по схеме N 4 до исполнения возраста 6 месяцев, после исполнения 6 месяцев - продолжение терапии по схемам N 5 и N 6 до 6 циклов интенсивной химиотерапии (см. приложение А3.1). Суммарно предусмотрено 6 курсов индукционной терапии. Следующий курс начинается на 21-й день от первого дня предыдущего курса [13, 26].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: кумулятивная доза доксорубицина не должна превышать 180 мг/м² в целях уменьшения риска отсроченной кардиотоксичности.

- Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом нейробластомы группы промежуточного риска без признаков прогрессирования после завершения индукционной терапии, включающей 6 курсов интенсивной терапии и отсроченно оперативное вмешательство, рекомендовано проведение 4 курсов химиотерапии по схеме N 7 (см. приложение А3.1). Следующий курс начинается на 21-й день от первого дня предыдущего курса [13, 26].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

- Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом нейробластомы группы промежуточного риска без признаков прогрессирования после завершения 4 курсов терапии по схеме N 7, проведение дифференцировочной терапии #изотретиноином [13, 31].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: после проведения 4 курсов по схеме N 7 следующим этапом лечения является проведение дифференцировочной терапии #изотретиноином, которую начинают через 21 день от начала последнего курса схемы N 7. #Изотретиноин назначается в дозе 160 мг/м² в 2 - 3 приема в течение 14 дней с последующим 14-дневным перерывом, затем начинается следующий цикл. После 6 циклов терапии предусмотрен 3-месячный перерыв с последующим проведением еще 3 курсов терапии #изотретиноином в прежнем режиме. Таким образом, суммарно проводится 9 курсов терапии #изотретиноином.

Препарат следует принимать совместно с жирной пищей (молоко).

Критерии начала цикла: отсутствие инфекционных очагов, отсутствие мукозита и дерматита, лейкоциты более 1 x 10⁹/л, печеночная токсичность не выше 2 степени, нормальные показатели кальция в сыворотке крови. На фоне терапии рекомендован контроль общеклинического анализа крови, биохимического анализа крови (электролиты, обязательно кальций, печеночные ферменты, билирубин, мочевина, креатинин, триглицериды) на 1, 8, 15 дни курса. При развитии гиперкальциемии > 3,0 ммоль/л #изотретиноин отменяется.

Противопоказана избыточная инсоляция на фоне терапии #изотретиноином. В случае развития дерматита - уход за кожей средствами с альфа-токоферола ацетатом, при отсутствии эффекта - применение кортикостероидов для лечения заболеваний кожи для наружного применения.

Решение вопроса о проведении дифференцировочной терапии #изотретиноином для пациентов с НБ группы промежуточного риска остается на усмотрение центра, проводящего терапию данному пациенту.

- Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом нейробластомы группы промежуточного риска после завершения индукционной терапии, включающей 6 курсов интенсивной терапии и оперативное вмешательство, при наличии метаболически активной остаточной опухоли проведение лучевой терапии одновременно с поддерживающей терапией (курсами N 7) [13, 26].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: метаболически активная остаточная опухоль определяется как:

- остаточная опухоль, накапливающая радиофармпрепарат при проведении сцинтиграфии с МЙБГ (при условии инициально МЙБГ-позитивной опухоли);

- однозначное накопление контраста при проведении МРТ (только для опухолей, которые были полностью негативны при проведении инициальной сцинтиграфии с МЙБГ).

Остаточная метаболически неактивная опухоль при отсутствии объективных признаков прогрессирования по данным КТ, МРТ или УЗИ не требует проведения дистанционной лучевой терапии.

Требования к ЛТ и особенности проведения ЛТ у пациентов с нейробластомой - см. раздел 7.5 данных рекомендаций.

- Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом нейробластомы группы промежуточного риска проходить обследование для контроля симптомов и оценки ответа на проводимую терапию в следующем объеме [13, 26]:

- оценку уровня НСЕ (после каждого курса индукционной, поддерживающей терапии и терапии #изотретиноином);

- УЗИ пораженной области после каждого курса индукционной терапии, после 2-го и 4-го курсов поддерживающей терапии и далее 1 раз в 6 нед. на фоне терапии #изотретиноином;

- КТ/МРТ пораженной анатомической области после 2-го, 4-го и 6-го курсов индукционной терапии, далее после 6-го и 9-го курсов терапии #изотретиноином;

- сцинтиграфию с МЙБГ после 6 курсов индукционной терапии, после поддерживающей терапии и после окончания терапии;

- оценку миелограммы (у пациентов в возрасте младше 1 года при 4-й стадии заболевания с поражением костного мозга) после 2-го (у всех пациентов), 4-го (в случае отсутствия санации после 2-го курса), 6-го курсов и перед завершением терапии.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: мониторинг побочных эффектов химиопрепаратов включает в себя оценку клинического анализа крови и мочи, биохимического анализа крови перед каждым курсом терапии. Перед курсами, содержащими доксорубицин, выполняется ЭхоКГ. Перед курсами с цисплатином проводится оценка скорости клубочковой фильтрации по формуле Шварца (Schwartz G.J., 1987) или используется исследование уровня цистатина C в крови. С учетом возможности повреждения почечных канальцев у пациентов, получающих ифосфамид**, до введения препарата проводился мониторинг тубулярных нарушений, основанный на оценке фракционированной реабсорбции фосфатов. Перед проведением курсов терапии #изотретиноином оценивается уровень сывороточного кальция и триглицеридов. После этапа индукционной терапии осуществлялась оценка слуха с помощью технологии вызванных слуховых потенциалов или аудиометрии в процессе наблюдения будет выявлен рецидив или прогрессия, результаты могут быть сопоставлены с послеоперационным статусом.