4. Дозирование

23. Как правило, исследование токсичности при повторном (многократном) введении исследуемого вещества (лекарственного средства) предусматривает:

формирование соответствующей контрольной группы (групп). В некоторых случаях может потребоваться группа положительного контроля (например, в токсикологических исследованиях со специфическими биологическими конечными точками (например, генотоксичность) в соответствии с Руководством по оценке и контролю ДНК-реактивных (мутагенных) примесей в лекарственных средствах и установлению границ потенциального канцерогенного риска (приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 6 августа 2019 г. N 23));

введение низкой дозы, достаточной для проявления фармакодинамического или необходимого терапевтического эффекта или приводящей к системной экспозиции, сопоставимой с ожидаемой при предлагаемом (планируемом) клиническом применении;

введение высокой дозы, выбранной таким образом, чтобы выявить токсичность для органов-мишеней или иную неспецифическую токсичность, либо введение высокой дозы, ограниченной максимально возможным для данного пути введения объемом исследуемого вещества (лекарственного средства). Во всех случаях (за исключением случаев, указанных в Руководстве по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов) предельные дозы для исследований острой, субхронической и хронической токсичности, равные 1 000 мг/кг/сут. для грызунов и негрызунов, считаются приемлемыми;

введение промежуточной дозы (например, геометрической средней дозы между высокой и низкой дозами).

Рекомендуется, чтобы системная экспозиция исследуемого вещества (лекарственного средства) и (или) его основных метаболитов при высокой дозе многократно превышала ожидаемую клиническую системную экспозицию.

24. При введении исследуемого вещества (лекарственного средства) путем добавления его в корм или питьевую воду требуется регулярная коррекция его количества в корме и питьевой воде для компенсации колебаний, обусловленных ростом животных и изменением объема потребления корма и воды.

25. В случае возникновения в ходе исследования непредвиденных токсических эффектов или отсутствия токсических эффектов может потребоваться коррекция доз.

26. При ингаляционном введении исследуемого вещества (лекарственного средства) следует определить вдыхаемую дозу.

27. В целях недопущения контаминации контрольной группы исследуемым веществом (лекарственным средством) необходимо соблюдать меры предосторожности и осуществлять оценку контаминации в соответствии с указаниями согласно приложению N 1.