3.3.4. Лекарственная терапия 2-й и последующих линий

- При прогрессировании болезни на фоне или в течение 3 месяцев после окончания ХТ 1 линии и удовлетворительном общем состоянии пациентам рекомендуется терапия 2 линии препаратами, не вошедшими в 1 линию лечения, при длительности интервала наблюдения (т.е. от момента окончания последнего курса ХТ до регистрации прогрессирования болезни) более 3 месяцев во 2 линии лечения возможна реинтродукция режима 1 линии [86].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендуется проведение монохимиотерапии (#иринотекан**, доцетаксел**, еженедельный #паклитаксел**) во 2 линии пациентам со статусом ECOG 0-2 [92 - 96] при отсутствии противопоказаний или применение комбинированных режимов в зависимости от конкретной клинической ситуации [97]. При HER2-позитивных процессах продолжение трастузумаба** во 2 линии лечения не рекомендуется ввиду неэффективности. [98 - 100]

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: сравнение доцетаксела** и #иринотекана** во 2 линии лечения показало их равную эффективность [95]. Еженедельный #паклитаксел** обладает схожей с #иринотеканом** эффективностью, но лучшей переносимостью [96]. Добавление к еженедельному #паклитакселу** рамуцирумаба** (анти-VEGFR-2 антитело) достоверно улучшает объективный эффект, ВБП и ОВ по сравнению с одним #паклитакселом** [101]. Рамуцирумаб** в монотерапии также продемонстрировал достоверное улучшение ОВ по сравнению с оптимальной симптоматической терапией [102], однако предпочтительнее его назначение в комбинации с #паклитакселом**, если же ранее у пациента отмечалось прогрессирование болезни на таксанах - то с #иринотеканом** или режимом #FOLFIRI [103, 104, 105].

Длительность терапии 2 и последующих линий определяется эффективностью и переносимостью лечения, может проводиться до прогрессирования заболевания или до развития непереносимой токсичности.

Режимы монотерапии:

- #Иринотекан** по 150 мг/м² 1 раз в 2 недели [92, 94, 96].

- #Иринотекан** 250 мг/м² каждые 3 недели при первом курсе с возможным постепенным увеличением разовой дозы до 350 мг/м² 1 раз в 3 недели в зависимости от токсичности [95].

- Доцетаксел** по 60 или 75 мг/м² 1 раз в 3 недели [93, 95].

- #Паклитаксел** по 80 мг/м² в 1; 8; 15 дни каждые 4 недели [96, 101].

- Рамуцирумаб** 8 мг/кг 1 раз в 2 недели [102].

Режимы комбинированной терапии:

- #Паклитаксел** по 80 мг/м² в 1, 8, 15 дни + рамуцирумаб** 8 мг/кг в 1, 15 дни. Повтор каждые 4 недели [101].

#Иринотекан** 150 мг/м² в 1 и 15 дни + рамуцирумаб** по 8 мг/кг в 1 и 15 дни каждых 4 недели (режим применяется при непереносимости #паклитаксела** или рефрактерности к доцетакселу**) [103, 106].

- #FOLFIRI: #Иринотекан** 180 мг/м² в 1 день (с возможной редукцией разовой дозы до 150 мг/м²) + #Кальция фолинат** 400 мг/м² x 2 часа в/в инфузия в 1 день + фторурацил** 400 мг/м² в/в струйно в день 1 с последующей в/в непрерывной инфузией фторурацила** в дозе 2400 мг/м², длительностью не менее 46 часов. Повтор каждые 2 недели [97, 107, 108].

- #FOLFIRI + рамуцирумаб**: #Иринотекан** 180 мг/м² в 1 и 15 дни + #Кальция фолинат** 400 мг/м² 2 часа в/в инфузия в 1 и 15 дни + фторурацил** 400 мг/м² в/в струйно в дни 1 и 15 с последующей в/в непрерывной инфузией фторурацила** в дозе 2400 мг/м², длительностью не менее 46 час + рамуцирумаб** по 8 мг/кг в 1 и 15 дни. Повтор каждые 4 недели (режим применяется при непереносимости паклитаксела** или рефрактерности к доцетакселу) [104, 105].

- #XELIRI: #Иринотекан** 200 мг/м² в день 1 + Капецитабин** по 1000 мг/м² x 2 раза в день внутрь с 1 по 14 дни цикла или с вечера 1 дня по утро 15 дня цикла + рамуцирумаб** по 8 мг/кг в 1 и 8 дни. Повтор каждые 3 недели [104].

- #XELIRI: #Иринотекан** 250 <1> (18 - 200) мг/м² в день 1 + Капецитабин** по 1000 мг/м² x 2 раза в день внутрь с 1 по 14 дни цикла или с вечера 1 дня по утро 15 дня цикла. Повтор каждые 3 недели [109, 110].

--------------------------------

<1> Примечание. В связи с наличием в литературе отдельных работ, свидетельствующих о высокой токсичности разовой дозы иринотекана 250 мг/м² в режиме XELIRI в первой линии лечения при колоректальном раке [111, 112], целесообразно во второй линии лечения пациентов диссеминированным раком желудка применение редуцированных доз иринотекана (180 - 200 мг/м²) в составе данного режима.

- В 3 и последующих линиях лечения пациентам в удовлетворительном общем состоянии (ECOG 0 - 2) и экспрессией PD-L1 CPS 1 рекомендуется применение пембролизумаба** [113], при опухолях с высоким уровнем микросателлитной нестабильности - начиная со 2-й линии.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: режим дозирования - Пембролизумаб** 200 мг каждые 3 недели.

Вопрос о проведении и характере третьей и последующих линий лекарственной терапии решается индивидуально по усмотрению врача с учетом функционального статуса пациента, эффективности и токсичности предшествующих линий лекарственной терапии, доступности препаратов и желания пациента. Проведение 3-й и последующих линий рекомендуется пациентам в удовлетворительном общем состоянии (ECOG 0 - 2) при отсутствии тяжелых нарушений функции внутренних органов.

Наибольший выигрыш от применения пембролизумаба** наблюдается у пациентов с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H) в опухоли и CPS 10.

- Рекомендовано применение иммунотерапии #ниволумабом** (по 3 мг/кг 1 раз в 2 недели) в 3 и последующих линиях лечения вне зависимости от экспрессии PD-L1 в целях улучшения выживаемости пациентов [114, 115, 116].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: По данным рандомизированного исследования применение иммунотерапии #ниволумабом** (по 3 мг/кг 1 раз в 2 недели) в 3 и последующих линиях лечения достоверно увеличивает ОВ пациентов по сравнению с оптимальной симптоматической терапией вне зависимости от экспрессии PD-L1: медиану ОВ - с 4,14 до 5,26 мес. [HR 0,62 (0,51 - 0,76), p < 0,0001], 1-годичную выживаемость - с 11,6 до 27,3%, 2-годичную выживаемость - с 3,2 до 1,6% [114]. Аналогичные данные были получены в исследовании CheckMate 032 на европейской популяции больных [115].

В соответствии с инструкцией к препарату ниволумаб в монорежиме рекомендуется применять в следующих режимах: по 3 мг/кг 1 раз в 2 недели или по 240 мг 1 раз в 2 недели или по 480 мг 1 раз в 4 недели [116]