2.5 Иные диагностические исследования

- Рекомендуется выполнение молекулярного профилирования опухоли для определения индивидуального риска прогрессирования и прогноза с целью определения сроков и объемов динамического наблюдения после первичного лечения [80 - 83]. Проведение молекулярно-генетического тестирования может также быть целесообразно для верификации гистогенеза метастатического очага (см. ниже).

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии:

1) При УМ "драйверами" канцерогенеза являются соматические мутации в "горячих точках" генов GNAQ, GNA11 и реже - других генов того же сигнального каскада (CYSLTR2, PLCB4 и, возможно, также PLCB3). Тестирование образцов ткани УМ на мутации в генах GNAQ, GNA11, CYSLTR2, PLCB4 и PLCB3 имеет существенную ценность для дифференциальной диагностики УМ, но не для определения ее прогноза [81 - 84].

2) Молекулярные нарушения-"модификаторы", появляющиеся на более поздних стадиях канцерогенеза, такие как делеция 3p, амплификация 8q и мутации в генах EIF1AX, SF3B1, SRSF2 и BAP1, при УМ существенно коррелируют с индивидуальным риском метастазирования [81 - 83]. Тестирование образцов ткани УМ на делецию 3p, амплификацию 8q и мутации в генах EIF1AX, SF3B1, SRSF2 и BAP1 имеет существенную ценность для определения прогноза (подробнее см. Таблица 7).

3) "Драйверные" мутации в "горячих точках" генов BRAF, NRAS и KIT, характерные для меланомы кожи и слизистых оболочек, при УМ практически не встречаются (нет ни одного достоверно описанного случая). Тестирование образцов ткани УМ на мутации в генах BRAF, NRAS и KIT представляется нецелесообразным [80 - 82].

4) Небольшой процент случаев УМ (не более 3%) ассоциирован с наследственной предрасположенностью. Чаще всего наследственная (семейная) форма УМ является одной из манифестаций так называемого TPS-синдрома, вызываемого герминальными мутациями в гене BAP1 (OMIM ID #614327 - около 2% всех увеальных меланом); описаны также единичные случаи УМ при герминальных мутациях в гене MBD4 (OMIM ID *603574) и при синдроме Линча (OMIM ID #276300). Тестирование пациентов с УМ на герминальные мутации целесообразно только при подозрении на наследственный характер заболевания (возраст пациента до 45 лет и/или билатеральная УМ и/или первично-множественные злокачественные опухоли и/или отягощенный семейный анамнез).

По некоторым данным, частота встречаемости некоторых молекулярных нарушений в клетках УМ составляет: моносомия хромосомы 3 - 52,2% (полная - 37,3%, частичная - 14,9%), потеря гетерозиготности в хромосоме 1p - 29,1%, в хромосоме 8p - 20,0%; метилирование гена RASSF1A - 23,9%, мутации в генах GNAQ/GNA11 - 90,0%. Доказано, что моносомии хромосомы 3 значительно снижает выживаемость пациентов УМ (до 46,8%) [80 - 83].

- Рекомендуется определение индивидуального риска прогрессирования для более точного планирования объема обследований и сроков проведения динамического наблюдения после проведенного лечения (Таблица 7) [37, 64, 83, 85 - 92].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Основные прогностические факторы при увеальной меланоме:

1) клинические - размер первичной опухоли (T4 vs T1 - T3), вовлечение цилиарного тела (есть vs нет), выход за пределы глазного яблока (есть vs нет);

2) морфологические - тип опухоли (эпителиоидноклеточная vs смешанноклеточная vs веретеноклеточная);

3) молекулярно-генетические - профиль молекулярных нарушений в опухоли (см. Таблица 7 и [83]).

Пояснения.

1. В случае расхождения прогностической информации, полученной различными методами, целесообразно ориентироваться на "худший" из полученных вариантов.

2. Вследствие этого молекулярно-генетическое тестирование для определения прогноза показано в первую очередь пациентам без клинических и морфологических факторов неблагоприятного прогноза (т.е. пациентам с веретеноклеточной и смешанноклеточной меланомой T1 - T3 без вовлечения цилиарного тела и без выхода за пределы глазного яблока). Однако данное тестирование может быть использовано и у пациентов с наличием одного или нескольких факторов неблагоприятного прогноза - в частности, для уточнения прогноза ("плохой" vs "очень плохой") и для решения вопроса об участии пациента в клинических исследованиях адъювантной терапии.

3. Оценка клинических, морфологических и молекулярно-генетических факторов прогноза у пациентов с метастатической увеальной меланомой может быть использована для уточнения стратегии и тактики противоопухолевого лечения.

4. Тестирование молекулярно-генетических факторов прогноза при увеальной меланоме рекомендуется выполнять с использованием двух методов - цитогенетического и мутационного. Использование в рутинной практике третьего метода - экспрессионного - в настоящее время не может быть рекомендовано в связи с отсутствием доступных в России валидированных методик. В связи с существенным процентом расхождения прогностической информации между методами [83] представляется целесообразным выполнение теста обоими методами для каждого исследуемого образца. В случае расхождения прогностической информации, полученной различными методами, целесообразно ориентироваться на "худший" из полученных вариантов. Допускается использование только валидированных методик тестирования.

5. Тестирование морфологических и молекулярно-генетических факторов прогноза при увеальной меланоме может быть проведено как на гистологическом, так и на цитологическом материале. В случае использования цитологического материала невозможно различение трех типов опухоли (эпителиоидноклеточный vs смешанноклеточный vs веретеноклеточный) и в морфологическом заключении должно быть указано наличие или отсутствие в препарате значимого количества эпителиоидных клеток. При молекулярно-генетическом тестировании цитологического материала следует использовать только методики, прицельно валидированные для данного типа биоматериала, и уделять особое внимание входному контролю количества и качества предоставленного материала.