3.7. Паллиативная химиотерапия

- Рекомендуется в качестве первой линии терапии у отдельных пациентов с малосимптомным (статус ECOG 0 - 1) метастатическим раком прямой кишки, при невозможности назначения в первой линии #иринотекана или оксалиплатина, назначать монотерапию фторпиримидинами (табл. 4). При прогрессировании заболевания рекомендуется рассмотреть возможность добавления к режиму оксалиплатина**, а в качестве третьей линии - иринотекана** в редуцированных дозах [98, 119 - 121]. Режимы дозирования указаны ниже.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Для подавляющего числа пациентов с метастатическим раком прямой кишки рекомендуются к применению в первой линии химиотерапии комбинации препаратов (FOLFOX, XELOX или XELIRI, FOLFIRI, FOLFOXIRI) на протяжении не менее 3 - 4 месяцев с последующей возможной поддерживающей терапией терапией аналогами пиримидина (фторпиримидинами) до прогрессирования [119 - 121].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: оксалиплатин** в монотерапии малоэффективен и должен применяться в комбинации с фторпиримидинами. При прогрессировании после ранее достигнутого эффекта необходимо рассмотреть вопрос о повторном применении ранее эффективного режима.

- У пациентов с клинически значимыми симптомами заболевания (ECOG 1 - 2) с обширной диссеминацией рекомендуется использование в первой линии двойных комбинаций препаратов (FOLFOX, XELOX или XELIRI, FOLFIRI) на протяжении не менее 3 - 4 месяцев с последующей возможной поддерживающей терапией фторпиримидинами [119 - 121].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: в случае прогрессирования опухолевого процесса после первой линии терапии, вторая линия может быть назначена пациентам с удовлетворительным общим статусом (ECOG 2). При рефрактерности к режиму FOLFOX (XELOX) в качестве второй линии обычно назначают режим FOLFIRI/XELIRI или монотерапию иринотеканом**, при рефрактерности к иринотекану** в 1 линии в режиме FOLFIRI - FOLFOX/XELOX (табл. 3, 4). В случае, если прогрессирование заболевания отмечено после или во время адъювантной химиотерапии, оптимальным вариантом первой линии будет являться иринотекансодержащая химиотерапия (FOLFIRI/XELIRI), что по результатам поданализов рандомизированных исследований показывает наилучшие результаты в сравнении с режимом FOLFOX или FOLFOXIRI.

- Рекомендуется к вышеперечисленным режимам добавление МКА (бевацизумаб**, цетуксимаб** или панитумумаб**), что увеличивает продолжительность жизни [122, 123].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Режим дозирования определяется инструкциями по медицинскому применению конкретных лекарственных препаратов. В монотерапии бевацизумаб** малоэффективен. Рекомендуется продолжение терапии бевацизумабом** с фторпиримидинами до прогрессирования заболевания. В случае дальнейшего прогрессирования возможно продолжение бевацизумаба** со сменой режима. На сегодняшний день неизвестны клинические или молекулярные факторы, предсказывающие эффективность бевацизумаба**. Наибольшую активность бевацизумаб** демонстрирует в первой и во второй линиях терапии; добавление бевацизумаба** к режимам на основе оксалиплатина** или иринотекана** во второй линии лечения достоверно увеличивает продолжительность жизни. Во второй линии терапии возможно применение других антиангиогенных моноклональных антител - афлиберцепта** или рамуцирумаба, которые применяются только в сочетании с режимом FOLFIRI. В отличие от бевацизумаба** моноклональные анти-EGFR антитела (цетуксимаб** и панитумумаб**) активны как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией. Анти-EGFR антитела не должны применяться с капецитабином**, режимами FLOX, XELOX. Самостоятельная активность цетуксимаба** и панитумумаба** позволяет рекомендовать их в монотерапии у пациентов и в третьей-четвертой линии. Совместное применение бевацизумаба** и анти-EGFR антител ухудшает результаты лечения и не рекомендуется. Сроки начала химиотерапии первой линии должны быть в рамках 28 дней с момента установки диагноза метастатического рака или удаления первичной опухоли при метастатическом раке.

Задачи паллиативной химиотерапии - увеличение продолжительности жизни, уменьшение симптомов болезни и улучшение качества жизни. Пациенты, получившие все три активных химиопрепарата (иринотекан**, оксалиплатин** и фторпиримидины), имеют достоверно большую продолжительность жизни. При этом не важно, за сколько линий терапии это удается реализовать. До сих пор четко не ясна оптимальная продолжительность первой линии терапии. Возможные варианты:

1) непрерывная терапия до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности;

2) проведение лечения на протяжении не менее полугода с последующим наблюдением;

3) применение двойной комбинации в течение не менее 3 - 4 мес.

С последующей поддержкой фторпиримидинами (стратегия "поддерживающей" терапии имеет преимущества перед полным прекращением лечения). В случае применения комбинации химиотерапии с бевацизумабом** поддерживающая терапия бевацизумабом** + фторпиримидинами должна проводиться до появления признаков прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности. При использовании комбинации химиотерапии с анти-EGFR антителами также рекомендуется поддерживающая терапия комбинацией инфузий кальция фолината, фторурацила и анти-EGFR антител (предпочтительно) или монотерапия антителами до прогрессирования заболевания.

У пациентов с прогрессированием на оксалиплатине**, иринотекане** и фторпиримидинах, бевацизумабе** и анти-EGFR антител (по показаниям), возможно назначение препарата регорафениба. Рекомендуется начинать терапию #регорафенибом в следующем режиме: 80 мг в сутки р.о. - 1 неделя, 120 мг в сутки р.о - 2 неделя, 160 мг в сутки р.о - 3 неделя, затем - 1 неделя перерыв. Эскалация дозы возможна только при удовлетворительной переносимости препарата.

Во второй и более поздних линиях терапии при наличии у пациента микросателлитной нестабильности в опухоли высокого уровня (MSI-H) возможно назначение монотерапии анти-PD1 антитела - ниволумаба или пембролизумаба в монорежиме или комбинацией ниволумаба и ипилимумаба [124 - 126]. Последний вариант характеризуется большей частотой объективных ответов, однако данных по сравнению отдаленных параметров выживаемости не представлено.

- Ослабленным пациентам с ECOG > 2 в качестве первой линии рекомендуется малотоксичная монохимиотерапия фторпиримидинами или симптоматическая терапия, а при наличии микросателлитной нестабильности высокого уровня в опухоли - #ниволумаба** (3 мг/кг в/в капельно 30 мин каждые 2 недели) или #пембролизумаба** (200 мг в/в капельно 30 мин каждые 3 недели) [8, 125, 127].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется при мутации в гене BRAF в качестве первой линии при удовлетворительном состоянии пациента и при отсутствии противопоказаний назначать режим FOLFOXIRI с добавлением МКА бевацизумаба** [128].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: при прогрессировании на первой линии при мутации в гене BRAF возможно назначение режима FOLFIRI с афлиберцептом**/бевацизумабом**/рамуцирумабом [129] или комбинации цетуксимаба** или панитумумаба** с BRAF и MEK ингибиторами (АТХ Ингибиторы протеинкиназы) [130 - 132] (табл. 6).

Таблица 5. Режимы с иринотеканом** и моноклональные антитела, применяемые в лечении колоректального рака

Таблица 6. Режимы, применяемые в лечении колоректального рака с мутацией в гене BRAF во 2 и последующих линиях лечения