Лечение мКРРПЖ после доцетаксела** и первой линии гормональной терапии

Выбор дальнейшего лечения после применения доцетаксела** и первой линии гормональной терапии (абиратероном** или энзалутамидом**) при мКРРПЖ остается открытым [259]. Приемлемыми вариантами являются применение радия хлорида [223 Ra]**, либо второй линии химиотерапии (кабазитаксел**). В целом, как ожидается, последующие курсы лечения у пациентов сплошной выборки будет иметь меньшее преимущество, чем при более раннем применении [260, 261], а также имеются доказательства перекрестной резистентности между энзалутамидом** и абиратероном** [262, 263]. В первоначальных исследованиях ингибиторы поли-АДФ-рибозы-полимеразы (ПАРП) продемонстрировали высокую частоту ответа у пациентов с соматическим дефицитом гомологичной рекомбинации (HRD), а также с наличием мутации в генах репарации ДНК (BRCA).

Соматические мутации в генах, отвечающих за репарацию ДНК, таких как BRCA1, BRCA2, ATM и других, встречаются в 19% локализованных опухолей предстательной железы и 23% метастатических опухолей КРРПЖ, причем большинство мутаций обнаружено в генах BRCA2 и АТМ. Эти изменения, детектируемые в опухоли, часто связаны с герминальными мутациями. Например, было обнаружено, что 42% пациентов с метастатическим КРРПЖ и мутацией в BRCA2 несут герминальную мутацию. При локализованном РПЖ это число составляло 60%. Данные также свидетельствуют о том, что у пациентов с РПЖ, которые имеют герминальные мутации в генах BRCA1/2, наблюдается повышенный риск прогрессирования после местной терапии и снижение общей выживаемости. Генетическое тестирование на наличие герминальных мутаций рекомендуется для всех мужчин с локализованным или метастатическим раком предстательной железы высокого и очень высокого риска. Исследование на соматические мутации в потенциале позволит получить более полные результаты по сравнению с тестированием только герминальных мутаций. Тестирование опухоли на наличие соматических мутаций в генах BRCA1, BRCA2, ATM и других может быть рекомендовано для пациентов с местно-распространенным или метастатическим РПЖ [264].

Пациенты, ранее получавшие как доцетаксел**, так и, по меньшей мере, один новый гормональный препарат, в опухолях которых определялись гомозиготные делеции или мутации в ДНК-репарации генов, при терапии ПАРП ингибитором препаратом #олапариб продемонстрировали частоту ответа 88% [264]. У пациентов без HRD не установлено явно выраженного преимущества #олапариба. Интересно, что в рандомизированном исследовании фазы II, в котором 142 пациента получали #олапариб и абиратерон** (n = 71) или плацебо и абиратерон** (n = 71), отмечено клиническое преимущество комбинированной терапии вне зависимости от наличия HRD. В группе #олапариб/абиратерон** наблюдалось больше СНЯ, чем в группе плацебо/абиратерон** (у 34% пациентов против 18%). Тем не менее, более длительная продолжительность терапии в группе #олапариб/абиратерон**, по сравнению с группой, получавшей плацебо/абиратерон** предполагает, что риск снижения переносимости может быть компенсирован дополнительным преимуществом в эффективности, наблюдаемым по продолжительности радиологической ВБП. Кроме того, комбинированная терапия не вела к снижению качества жизни, оцененного по HRQoL. Таким образом, применение ингибиторов ПАРП открывает новую возможность подбора терапии на основе профиля имеющейся опухолевой мутации [265]. Однако в настоящее время не один ПАРП-ингибитор не одобрен для использования при РПЖ. Тем не менее, применение ингибиторов ПАРП открывает новую возможность подбора терапии на основе профиля имеющейся опухолевой мутации, хотя они еще не доступны [266].

В данный момент продолжаются исследования #олапариба, а также других ПАРП-ингибиторов для оценки клинической пользы такой терапии у пациентов с мКРРПЖ, особенно при наличии герминальных или соматических (приобретенных) мутаций в генах, отвечающих за репарацию ДНК.

- #Пемброзилумаб** рекомендуется для применения у пациентов при некомплементарном дефиците репарации, независимо от происхождения опухоли, включая также РПЖ., в следующем режиме дозирования - в дозе 200 мг в/в в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели до прогрессирования или неприемлемой токсичности [338].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).