3.3. Выбор терапии ХЛЛ 2-й и последующих линий

Выбор терапии при рецидивах ХЛЛ зависит от следующих факторов:

- терапия 1-й линии;

- время наступления рецидива;

- клиническая картина рецидива.

В терапии рецидива, как и в терапии 1-й линии, принципиальное значение имеет определение делеции 17p и мутации TP53. Утрата функции TP53 в рецидиве наблюдается у 20% пациентов. При выявлении утраты TP53, как и в 1-й линии терапии, наиболее оправданным является назначение ибрутиниба**, если он не применялся ранее.

- Пациентам с поздним рецидивом ХЛЛ/ЛМЛ после иммунохимиотерапии (> 24 мес. после последней терапии) при отсутствии делеции 17p и мутации TP53 рекомендуется один из следующих вариантов лечения (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3):

1. Повтор иммунохимиотерапии 1-й линии [48].

2. Альтернативный режим иммунохимиотерапии [48, 49].

3. Ибрутиниб** 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день ежедневно в течение всего курса и далее (после завершения циклов BR) - до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности BR (#бендамустин** - 90 мг/м² в/в кап., дни 2 - 3 цикла 1; дни 1, 2 циклов 2 - 6; ритуксимаб** - 375 мг/м² в/в кап., день 1 цикла 1; 500 мг/м² в/в кап. или 1600 мг п/к, день 1 циклов 2 - 6. Лечение возобновляется на 29-й день, всего 6 циклов) [50 - 53].

4. Комбинация венетоклакса 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом** и ритуксимаба** 375 мг/м² в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса 400 мг/сут, далее - 500 мг/м² в/в кап. или 1600 мг п/к ежемесячно, всего 6 введений [54].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: у пациентов с поздним рецидивом выбор терапии зависит от вида, результатов и переносимости последней терапии, общего состояния и коморбидности пациента, а также предпочтений и возможностей клиники. Повторные флударабин-содержащие курсы возможны при условии, что при проведении этой терапии в качестве 1-й линии не наблюдались явления значительной токсичности - тяжелые затяжные цитопении, повлекшие за собой многомесячные перерывы в лечении, развитие тяжелых инфекционных осложнений. В качестве терапии 2-й линии можно использовать ту же схему. У пациентов с цитопениями может быть эффективен режим R-HDMP (ритуксимаб** в сочетании с высокими дозами кортикостероидов для системного использования) [55]. В исследованиях II фазы получены убедительные данные об эффективности режима BR (бендамустин** + ритуксимаб**). У пациентов, ранее получавших хлорамбуцил, может быть эффективна терапия бендамустином**, режимы BR и FCR-Lite. Результаты 3 исследований свидетельствуют о высокой эффективности ибрутиниба** в терапии рецидивов ХЛЛ [50 - 53]. Эффективность монотерапии ибрутинибом** у пациентов с рецидивами составляет более 90%. Другой эффективной схемой лечения рецидивов является комбинация венетоклакса с ритуксимабом**: в исследовании MURANO ВБП после лечения комбинацией венетоклакса с ритуксимабом** составила 84,9% (в сравнении с 36,3% при лечении комбинацией бендамустина** и ритуксимаба**) [54]. ВБП была значительно выше во всех клинических и биологических подгруппах пациентов.

- Пациентам с ранним (< 24 мес. после последней терапии) рецидивом ХЛЛ/ЛМЛ, ранее не получавших ибрутиниб**, вне зависимости от наличия делеции 17p или мутации TP53 по возможности рекомендована монотерапия ибрутинибом** в соответствии с зарегистрированной инструкцией [50, 51].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Пациентам с ранним (< 24 мес. после последней терапии) рецидивом ХЛЛ/ЛМЛ, ранее не получавших ибрутиниб**, вне зависимости от наличия делеции 17p или мутации TP53 в качестве альтернативы ибрутинибу** может быть рекомендована комбинация венетоклакса 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом** и ритуксимаба** 375 мг/м² в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса 400 мг/сут, далее - 500 мг/м² в/в кап. или 1600 мг п/к ежемесячно, всего 6 введений для применения фиксированным курсом длительностью 24 мес. (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [54].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Пациентам с ранним (< 24 мес. после последней терапии) рецидивом ХЛЛ/ЛМЛ, имеющих противопоказания к назначению ибрутиниба**, вне зависимости от наличия делеции 17p или мутации TP53 по возможности рекомендована комбинация венетоклакса 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом** и ритуксимаба** 375 мг/м² в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса 400 мг/сут, далее - 500 мг/м² в/в кап. или 1600 мг п/к ежемесячно, всего 6 введений (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [54].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65 лет без значимой коморбидности, которые в связи с ранним рецидивом или в связи с выявлением при рецидиве делеции 17p и/или мутации TP53 получали ибрутиниб** или комбинацию венетоклакса с ритуксимабом**, при достижении объективного ответа на терапию рецидива рекомендуется рассмотреть возможность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации [45, 46].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

- Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ, у которых наблюдался рецидив во время приема ибрутиниба**, при наличии возможности рекомендуется комбинация венетоклакса и ритуксимаба** (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [47, 54].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

- Пациентам, получающим ритуксимаб** по поводу рецидива либо рефрактерного течения ХЛЛ/ЛМЛ, при сложности осуществления венозного доступа начиная со 2-й дозы может быть рекомендовано применение подкожной формы ритуксимаба** в фиксированной дозе 1600 мг (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [30].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Лечение пациентов с ранним рецидивом (< 24 мес. после последней терапии либо во время приема ибрутиниба**) либо рефрактерным течением ХЛЛ/ЛМЛ вне зависимости от наличия делеции 17p или мутации TP53, рекомендуется проводить в медицинских организациях, обладающих необходимыми ресурсами для обеспечения данной группы пациентов своевременной эффективной и безопасной терапией в достаточных объеме и длительности в соответствии с представленными выше рекомендациями (с применением ибрутиниба**, венетоклакса и др.) или возможностью включения пациентов в клинические исследования [16, 29].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)