Таблица 1. Классификация синдрома Айкарди-Гутьереса

АД - аутосомно-доминантный, АР - аутосомно-рецессивный.

Ген TREX1 расположен на коротком плече 3-й хромосомы и кодирует ядерный белок с 3"-экзонуклеазной активностью. Он прикрепляется к мембране эндоплазматического ретикулума с помощью C-терминального трансмембранного домена. Этот фермент удаляет ненужные короткие фрагменты молекулы ДНК, которые образуются при репликации генетического материала клетки. Мутации с потерей функции в этом гене приводят к накоплению фрагментов ДНК в цитозоле клетке [10 - 14].

RNASEH2 - единый ферментативный комплекс, состоящий из трех субъединиц, A, B и C, катализирующий расщепление молекул РНК в РНК/ДНК дуплексе посредством гидролитического механизма. В результате мутаций в этих генах с потерей функции происходит накопление ДНК-встроенных рибонуклеотидов, приводящее к повреждению ДНК клетки [15].

Ген SAMHD1 кодирует фермент, представляющий из себя антиретровирусный белок, экспрессируемый в клетках миелоидной линии, который ингибирует раннюю стадию жизненного цикла вируса. Белок превращает дезоксинуклеозидтрифосфаты (dNTP), образующиеся в клетках при репликации ДНК, в неорганический фосфат и 2"-дезоксинуклеозид. Таким образом, в клетке не происходит накопление dNTP до уровня, необходимого для обратной транскрипции и последующей репликации ретровирусов. В результате мутаций с потерей функции в гене происходит накопление фрагментов dNTP [16 - 17].

Ген ADAR кодирует РНК-специфическую аденозиндезаминазу, превращающую аденозин в инозин в двуцепочечных молекулах РНК, что нарушает нормальное связывание цепей по принципу комплементарности, и делает РНК неустойчивой. Инозин структурно подобен гуанину, который приводит к связыванию инозина с цитозином. Двуцепочечные РНК могут образовываться в клетке при взаимодействии смысловых и антисмысловых РНК, является элементом вторичной структуры некоторых РНК (например, тРНК), а также образует геном некоторых РНК-содержащих вирусов. Мутации с потерей функции в этом гене приводят к накоплению в клетке двунитевых РНК [18].

Ген IFIH1 кодирует MDA5-рецептор, относящийся к RIG-подобным рецепторам, который играет важную роль в определении вирусной двухспиральной РНК и активации каскада противовирусных реакций. При связывании лиганда он ассоциируется с митохондриальным противовирусным сигнальным белком (MAVS/IPS1), который запускает два сигнальных пути. Первый - через систему киназ IKK активирует транскрипционный фактор NF-kB, что вызывает активацию клетки и синтез ряда провоспалительных цитокинов. Второй - через адапторный белок TRAF3 и протеинкиназу TBK1 активирует два транскрипционных фактора IRF3 и IRF7, индуцирующих синтез интерферонов бета и альфа соответственно [19].

Синдром Синглтон-Мертена (SMS) - это редкое аутосомно-доминантное заболевание из группы интерферонопатий I типа, в основе которого лежат мутации в генах IFIH1, DDX58, наследуемые по аутосомно-доминантному типу.

Ген DDX58 представляет собой РНК-геликазу, относящийся к RIG-подобным рецепторам, включает MDA5 и LGP2 и играет важную роль в определении вирусной РНК и активации каскада противовирусных реакций. RIG-I и MDA5 участвуют в активации MAVS и запуске противовирусного ответа [20 - 22].

Протеасом-ассоциированные синдромы (PRAAS)

Протеасомы играют важную роль в различных процессах, направленных на поддержание клеточного гомеостаза, поэтому протеасомные заболевания с нарушением функции протеасом отличаются большой вариабельностью течения и последствий, вплоть до очень тяжелых [23].

При PRAAS наблюдается нарушение функции системы "протеасома-иммунопротеасома", что приводит к накоплению убиквитированных белков в различных клетках (B-клетках, фибробластах, CD68-макрофагах, кератиноцитах, клетках волосяных фолликулов и секретирующих клетках потовых желез). Это ведет к усилению фосфорилирования белка p38 и активации системы внутриклеточных сигналов, приводящих к синтезу и секреции провоспалительных цитокинов. В развитии протеасомных заболеваний ключевую роль играет IL-6, гиперпродукция которого провоцирует рецидивирующие воспалительные атаки [4, 23 - 28], (рис. 3 - 4).

Рисунок 3. Структура протеасомы. (A) Сборка и субъединиц с образованием 20S ядерного комплекса. (B) Сборка индуцибельных с образованием 20S иммунопротеасомы. (C) 26S протеасома с 20S ядерной частью и регуляторным комплексом 19S. (D) 20S-иммунопротеасома [28].

Рисунок 4. Нормальное функционирование протеасомы. (A) Отработанный белок, подлежащий уничтожению, отмечен убиквитином. (B) Комплекс 19S распознает убиквитированный белок. (C) Убиквитинированный белок встраивается в протеасому. (D) Комплекс 20S производит короткие пептиды, легко удаляемые из клетки [28]

При инфицировании клетки вирусом происходит активация центрального белка STING (стимулятор генов интерферона). Когда IFN-рецептор активируется, образованные продукты деградации белков должны быть удалены протеасомой и IFN-индуцированной иммунопротеасомой. Вирусные белки являются субстратом для протеасомной системы. Другие триггеры, вызывающие клеточный стресс, также вызывают высвобождение IFN I типа посредством активации сигнального пути JAK/STAT. Если протеасомная система не работает должным образом, продукты деградации белков накапливаются в клетке и дополнительно помечаются убиквитином (полиубиквитинизация). Накопление полиубиквитинированных белков усугубляет клеточный стресс и способствует продукции IFN I типа, что приводит к порочному кругу и развитию характерной клинической картины [4, 23 - 28] (рис. 5 - 6).

Рисунок 5. (A) Нормальное состояние. (B) При протеасом-ассоциированном заболевании (PRAAS) [28].

Рисунок 6. Активация интерферонового (IFN) пути [28].

К PRAAS1 относят три нозологии: синдром Накайо-Нишимура (NKJO, японский аутовоспалительный синдром с липодистрофией), хронический атипичный нейтрофильный дерматоз с липодистрофией и подъемами температуры (CANDLE-синдром) и синдром суставных контрактур, мышечной атрофии, микроцитарной анемии и панникулит-ассоциированной липодистрофии (JMP-синдром).

В настоящее время при синдроме PRAAS выявлены мутации в следующих генах: PSMB4, PSMB3, PSMB8, PSMB9. Мутации этих генов наследуются аутосомно-рецессивно. Чаще всего встречаются гомозиготные или компаунд-гетерозиготные мутации в гене PSMB8, а также компаунд-гетерозиготные мутации в гене PSMB4. Интересной особенностью PRAAS является дигенное наследование. Так, описаны случаи заболевания, вызванные комбинацией гетерозиготных мутаций - PSMA3/PSMB8, PSMB9/PSMB4 или PSMB8/PSMB4 [29 - 34].

В июле 2018 года описана мутация нового протеасом-ассоциированного синдрома - PRAAS2. Это редкое заболевание, развивающееся в результате гетерозиготной мутации в гене белка созревания протеасом - POMP, характеризующееся дисрегуляторным расстройством иммунной системы с аутовоспалительным и аутоиммунным компонентами [35 - 36].

POMP - это шаперон, который отвечает за созревание протеасомы 20S и иммунопротеасомы i20s. Он участвует в последовательной сборке в эндоплазматическом ретикулуме на предварительно сформированных кольцах [35 - 36].

В основе патомеханизма PRAAS2 лежит нарушение нонсенс-опосредованного распада мРНК, что позволяет транскрипту мутантного аллеля транслироваться в усеченные белки.

Синдром SAVI (STING-ассоциированная васкулопатия)

SAVI - аутосомно-доминантное заболевание с мутацией в гене TMEM173, кодирующей стимулятор генов интерферона (STING - stimulator of interferon genes), приводящее к аномальному усилению активности белка (GOF - gain of function) [37 - 41].

STING - ключевой адаптерный белок в эндоплазматической сети, который необходим для индукции интерферона бета. Вирусные или двухцепочечные ДНК обнаруживаются в цитозоле с помощью циклической GMP-AMP-синтазы или cGAS-лиганда [42 - 43].

При связывании cGAS циклический гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфат (cGAMP) высвобождается в качестве второго мессенджера, который связывает STING, что приводит к фосфорилированию TANK-связывающей киназы 1 (TBK1) и регуляторного фактора интерферона 3 (IRF3). Затем IRF3 транслоцируется в ядро, что приводит к транскрипции IFNB1 (интерферона ). Патогенные мутации STING активируют путь, приводящий к транскрипции IFNB1 повышенному уровню его в сыворотке и повышенному фосфорилированию STAT-1 в T и B лимфоцитах [44].

Спондилохондродисплазия (SPENCD)

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, обусловлено мутацией в гене ACP5, кодирующем устойчивую к тартрату щелочную фосфатазу, которая дефосфолирирует и инактивирует остеопонтин - цитокин, регулирующий костеобразование [45, 46]. Остеопонтин способствует прикреплению остеобластов и остеокластов к экстрацеллюлярному матриксу в процессе остеогенеза. Кроме того, остеопонтин необходим для TLR9-зависимой продукции pDC. Наличие постоянно активированного остеопонтина у пациентов со спондилоэнхондродисплазией обусловливает повышение костной резорбции и сопровождается гиперпродукцией IFNI типа [47].

ISG15 дефицит

Причиной заболевания является аутосомно-рецессивная мутация в гене ISG15, который кодирует убиквитиноподобный протеин. При отсутствии ISG15 в клетках снижается количество убиквитин-специфической протезы 18 (USP18), что приводит к усилению синтеза интерферонов I типа [48, 49].

Дефицит убиквитин-специфической протеазы 18

Заболевание обусловлено аутосомно-рецессивной мутацией в гене USP18, который кодирует убиквитин-специфическую протеазу 18 [50]. Убиквитин-специфическая протеаза 18 (USP18) является ключевым негативным регулятором передачи сигналов IFN I типа, ее дефицит сопровождается гиперпродукцией IFN I типа [51].

Трихогепатоэнтерический синдром 2

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, обусловлено мутацией в гене SKIV2L, который кодирует белки SKI2 и SKI3, образующие комплекс SKI8. Комплекс SKI8 является кофактором цитозольной экзосомы, учавствующей в деградации аберрантных молекул мРНК [52 - 54].