Таблица 5. Подразделение на группы пациентов с ХЛЛ

Существует объективная шкала оценки числа и тяжести сопутствующих заболеваний (коморбидности) - CIRS (Cumulative Illness Rating Score). В реальной клинической практике оценка кумулятивного индекса коморбидности не требуется. В настоящее время понятие "значимая коморбидность" не может быть объективно и воспроизводимо определено. В связи с этим распределение пациентов на терапевтические группы определяется решением врача.

Результаты крупных клинических исследований 2000 годов убедительно свидетельствуют о низкой эффективности иммунохимиотерапии у пациентов с делецией 17p. Однако это цитогенетическое нарушение выявляется до терапии первой линии только у 7% пациентов. Число пациентов с клинической рефрактерностью (прогрессия на фоне лечения или быстрый рецидив) приблизительно вдвое больше. Эти наблюдения легли в основу понятия хронического лимфоцитарного лейкоза высокого риска. В настоящее время благодаря методам глубокого секвенирования установлено, что большинство случаев рефрактерности обусловлено утратой TP53 либо за счет делеции в сочетании с мутациями, либо за счет мутаций гена. Поэтому сегодня выполнения FISH на делецию 17p недостаточно. Для того, чтобы идентифицировать наибольшее число пациентов с устойчивостью к иммунохимиотерапии, необходимо также исследовать мутации TP53. Наличие мутации констатируется, если число клеток с мутацией превышает 10%.

Таким образом, при проведении терапии первой линии пациенты могут быть распределены на три группы.

1. К первой группе относятся пациенты без делеции 17p и/или мутации TP53 с хорошим соматическим статусом без сопутствующих заболеваний. В этой группе необходимо стремиться к достижению полной ремиссии, по возможности с эрадикацией МОБ, поскольку только такая тактика может привести к реальному увеличению продолжительности жизни. Основой лечения пациентов этой группы являются курсовая иммунохимиотерапия. В подгруппе пациентов без мутаций VH-генов комбинация ибрутиниба и ритуксимаба оказалась значительно более эффективной и менее токсичной по сравнению с режимом FCR. У пациентов без мутаций VH-генов может рассматриваться терапия ибрутинибом.

2. Ко второй группе относятся пациенты преклонного возраста (старше 65 лет) со множеством сопутствующих заболеваний. В этой группе нужно стремиться к достижению эффективного контроля над опухолью, избегая неоправданной токсичности. Аналоги пуринов в этой группе лучше не использовать или применять в редуцированном виде.

3. К третьей группе относятся пациенты с делецией 17p и/или мутацией TP53, независимо от возраста и коморбидности. Выбором терапии у этих пациентов является ибрутиниб** в монорежиме. У молодых пациентов при возможности терапия ибрутинибом** должна служить подготовкой к трансплантации аллогенных стволовых клеток.

У пациентов старческого возраста с органными недостаточностями цель лечения паллиативная.

Первая линия лечения ХЛД/ЛМЛ у пациентов моложе 65 лет с хорошим соматическим статусом без выявленной делеции 17p или мутации TP53

- Пациентам с верифицированным ХЛД/ЛМЛ моложе 65 лет без значимой коморбидности (физически активные, нет тяжелых сопутствующих заболеваний, нормальная функция почек) без делеции 17p или мутации TP53 в качестве первой линии лечения рекомендуется проведение иммунохимиотерапии по схеме FCR (схемы режимов лечения - см. приложение Г6) [14, 15].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Стандартом терапии первой линии у молодых пациентов с хорошим соматическим статусом (кроме пациентов с del(17p) и/или мутацией TP53) является режим FCR (флударабин** циклофосфамид** ритуксимаб**). Обновленные в 2016 году результаты исследования CLL8 показали [15], что в группе FCR число выживших при медиане наблюдения, равной 5,9 лет, составило 78,7% по сравнению с 66,9% в группе FC (отношение рисков [ОР] = 0,68, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,535 - 0,858, p = 0,001). Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) у пациентов с мутациями IGHV, получавших лечение по схеме FCR, не достигнута. При этом режим FCR ассоциируется с высокой частотой развития нежелательных явлений (НЯ), особенно цитопении и инфекционных осложнений. Лейкопения и нейтропения 3 - 4-й степени тяжести согласно общим критериям токсичности (CTC) наблюдались у 24% и 34% пациентов, получавших FCR, у 25% зафиксировано развитие инфекций 3 - 4 степени тяжести.

- Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65 - 70 лет без значимой коморбидности (физически активные, нет тяжелых сопутствующих заболеваний, нормальная функция почек) без делеции 17p или мутации TP53, которым не может быть проведен режим FCR (схемы режимов лечения - см. приложение Г4), в качестве первой линии рекомендуется проведение иммунохимиотерапии по схеме BR (схемы режимов лечения - см. приложение Г4) [16, 17].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: При невозможности проведения режима FCR альтернативным вариантом первой линии терапии может быть комбинация бендамустина** и ритуксимаба** (BR). В исследовании CLL10 [17] показано, что режим BR менее токсичен по сравнению с режимом FCR, хотя и менее эффективен. Частота общего ответа (ОО) в обеих группах составила 95 - 96%. Медиана ВБП также оказалась больше в группе FCR (55,2 месяца против 41,7, отношение рисков = 1,643, 95% ДИ 1,308 - 2,064, p = 0,0003). Нейтропения и инфекционные осложнения 3 - 4-й степени тяжести по CTC значительно чаще регистрировались в группе FCR (87,7% против 67,8%, p < 0,001, и 39,8% против 25,4%, (p = 0,001), особенно у пациентов старше 65 лет (48,4% против 26,8%, p = 0,001). Частота развития анемии и тромбоцитопении, а также случаев смерти, связанной с лечением, между группами статистически достоверно не отличалась (3,9% против 2,1%). В исследовании CLL10 показано, что эффективность режимов BR и FCR у пациентов старше 65 лет сопоставима. В многоцентровом российском исследовании показано, что режим BR разумно безопасен и высокоэффективен в терапии первой линии у пациентов с ХЛЛ при назначении бендамустина** в дозе 90 мг/м² с комбинации ритуксимабом** в дозе 375 мг/м² в 1 цикле и 500 мг/м² в циклах 2 - 6.

- Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65 - 70 лет без значимой коморбидности без мутаций VH-генов, при наличии возможности в качестве одной из опций первой линии терапии рекомендуется терапия ибрутинибом** в монорежиме или в комбинации с ритуксимабом** (схемы режимов лечения - см. приложение Г4) [44, 45].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: В исследовании E1912 пациенты моложе 70 лет без делеции 17p рандомизировались на 2 ветки: ибрутиниб** в комбинации с ритуксимабом** и режим FCR. В исследование включено 529 пациентов. Комбинация ибрутиниба** и ритуксимаба** значительно превзошла FCR по эффективности и безопасности. Наблюдалось значительное улучшение как беспрогрессивной (ОР: 0,352; 95% интервал (ДИ): 0,223 - 0,558; p < 0,0001), так и общей выживаемости (ОР: 0,168; 95% ДИ: 0,053 - 0,538; p = 0,0003). Режим FCR чаще вызывал нейтропению 3 - 4 степени (44% против 23%; p < 0,0001), а также инфекционные осложнения (17,7% против 7,1%; p < 0,0001) [41]. Наиболее существенное превосходство по БПВ и ОВ получено у пациентов без мутаций VH-генов (ОР: 0,262; 95% ДИ: 0,137 - 0,498; p < 0,0001). На основании полученных данных ибрутиниб** в настоящее время рекомендуется NCCN как терапия первой линии у первичных пациентов ХЛЛ без мутаций VH-генов. У пациентов с мутациями VH-генов FCR вызывает длительные ремиссии. В этой подгруппе пациентов ибрутиниб** не имеет значительного преимущества.

Первая линия лечения ХЛЛ у пожилых пациентов и пациентов с коморбидностью без выявленной делеции 17p или мутации TP53

- Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ старше 65 - 70 лет и пациентам с тяжелыми сопутствующими заболеваниями или с угнетением почечной функции без делеции 17p или мутации TP53 рекомендуется проведение первой линии терапии по одной из следующих схем, в зависимости от предпочтений и опыта центра и лечащего врача (схемы режимов лечения - см. приложение Г4):

1. Хлорамбуцил** обинутузумаб** [18];

2. Бендамустин** /- ритуксимаб** [16, 17, 19];

3. Ибрутиниб** /- ритуксимаб** [20, 21, 46];

4. Режим FCR-Lite [22];

5. Хлорамбуцил** ритуксимаб** [23, 24].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: У пожилых пациентов могут применяться менее интенсивные иммунохимиотерапевтические режимы, терапия таргетными препаратами.

В исследовании MABLE [19] сравнивались режимы BR и Clb-R у пожилых пациентов и показана более высокая частота полных ремиссий в группе BR, а также увеличение ВБП (39,6 месяца против 29,9, соответственно, p = 0,003). По данным российского рандомизированного исследования, применение режима FCR-Lite позволило увеличить медиану ВБП пожилых пациентов ХЛЛ до 37,1 месяца (по сравнению с 26 месяцами при применении режима Clb-R) [22].

В исследовании немецкой группы по изучению ХЛЛ CLL11 сравнивались монотерапия хлорамбуцилом** (Clb), комбинация хлорамбуцила** с ритуксимабом** (R-Clb) и комбинация хлорамбуцила** с обинутузумабом** (G-Clb) [18]. Наибольшая частота ответа и полных ремиссий отмечалась в группе G-Clb (ОО - 77,3%, ПО - 22,3%). Режим G-Clb позволяет добиться эрадикации МОБ в периферической крови и костном мозге у 37,6 и 19,5% пациентов, соответственно. Обинутузумаб в сочетании с хлорамбуцилом** позволяет увеличить ВБП до 26,7 месяца (p < 0,0001 в сравнении с R-Clb и хлорамбуцилом**). Инфузии обинутузумаба** следует проводить при наличии доступа к средствам экстренной медицинской помощи с адекватным мониторингом. У пациентов с большой массой опухоли оправдана предфаза в виде 1 - 2 курсов монотерапии хлорамбуцилом**, направленной на уменьшение массы опухоли. Адекватная профилактика инфузионных реакций (премедикация антигистаминными препаратами и дексаметазоном** в/в, введение первой дозы в два этапа, профилактический отказ от антигипертензивных препаратов) позволяет справляться с инфузионными реакциями. В большинстве случаев они возникают только при первой инфузии обинутузумаба**, так как гиперлимфоцитоз обычно полностью разрешается за неделю.

В 2018 г. были представлены результаты 4-летнего наблюдения данные исследования Resonate-2, в котором сравнивались монотерапия ибрутинибом** и хлорамбуцилом** в первой линии терапии ХЛЛ у пожилых пациентов [20, 21]. В исследовании продемонстрировано значительное превосходство ибрутиниба** по сравнению с хлорамбуцилом**, в том числе по общей выживаемости. Медиана БПВ в группе ибрутиниба** не достигнута при медиане продолжительности наблюдения в 48 месяцев. БПВ была значительно выше при применении ибрутиниба** во всех подгруппах пациентов, в том числе у пациентов с неблагоприятными генетическими факторами. Общая выживаемость была значительно выше в группе ибрутиниба** по сравнению с хлорамбуцилом**. Общий ответ составил 86% в группе пациентов, получавших ибрутиниб, и 35% - в группе пациентов, получавших хлорамбуцил** с достоверной разницей (p < 0,0001). Терапия ибрутинибом** в первой линии не сопровождалась значительным повышением нежелательных явлений и не требовала пребывания пациентов в стационаре.

В исследовании Alliance первичные пациенты старше 65 лет рандомизировались на 3 ветки: режим BR, комбинацию ибрутиниба и ритуксимаба и монотерапию ибрутинибом [46]. Двухлетняя БПВ в группе бендамустин + ритуксимаб составила 74%, в группе ибрутиниба 87%, в группе ибрутиниб + ритуксимабом - 88%. Частота гематологических нежелательных явлений 3, 4 или 5 степени была выше в группе бендамустина с ритуксимабом (61%) в сравнении с ибрутинибом в монотерапии (41%) или ибрутиниба в комбинации с ритуксимабом (39%).

Добавление моноклонального антитела против CD20 к хлорамбуцилу** улучшает результаты лечения при приемлемой токсичности. В двух нерандомизированных исследованиях [23, 24], выборки пациентов в которых различались по коморбидности, показано, что добавление ритуксимаба** к хлорамбуцилу** увеличивает медиану ВБП с 18 до 24 месяцев, кроме пациентов с del11q, у которых ВБП составила 12 месяцев. Комбинация хлорамбуцила** с ритуксимабом** значительно уступает по эффективности всем остальным вариантам лечения пожилых пациентов. По возможности, предпочтительно выбирать другие варианты лечения.

- Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ старше 75 - 80 лет с невысокой ожидаемой продолжительностью жизни, обусловленной возрастом, органной недостаточностью, тяжелыми сопутствующими заболеваниями, рекомендуется проводить наименее токсичные варианты терапии:

- монотерапию хлорамбуцилом** [25];

- монотерапию анти-CD20 моноклональными антителами [26];

- монотерапию ибрутинибом в малых дозах [47].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3)

Первая линия лечения ХЛЛ у пациентов с делецией 17p или мутацией TP53

- Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ из группы высокого риска (с del(17p) и/или мутацией TP53) при наличии возможности рекомендуется терапия ибрутинибом** до прогрессии или непереносимой токсичности. Ибрутиниб** может применяться как в монорежиме, так и в комбинации с иммунохимиотерапией. [20, 27].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2)

- Молодым пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ без значимой коморбидности из группы высокого риска (с del(17p) и/или мутацией TP53) после терапии ибрутинибом** и при достижении объективного ответа в первой линии рекомендуется рассмотреть возможность проведения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации [28, 29].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: Оптимальным сроком проведения трансплантации следует считать второй год терапии ибрутинибом**.

- Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ из группы высокого риска (с del(17p) и/или мутацией TP53), которым лечение ибрутинибом** не может быть назначено, при наличии возможности рекомендуется назначение венетоклакса [30].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3)

- Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ из группы высокого риска (с del(17p) и/или мутацией TP53), у которых нет возможности проведения терапии ибрутинибом** или венетоклаксом, рекомендуется консультация в специализированном онкологическом или гематологическом медицинском центре с рассмотрением возможности проведения современной терапии в федеральном центре или участия пациента в клиническом исследовании, либо, в крайнем случае, терапия одним из режимов иммунохимиотерапии, применяемых для первой линии терапии ХЛЛ - HDMP моноклональное анти-CD20 антитело или другими [31].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Стандартные режимы иммунохимиотерапии малоэффективны у пациентов с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ из группы высокого риска (с del(17p) и/или мутацией TP53), их применение в этой группе пациентов не обосновано и нежелательно.