3.3. Выбор терапии ХЛЛ второй и последующих линий

Выбор терапии при рецидивах ХЛЛ зависит от следующих факторов:

- терапия первой линии;

- время наступления рецидива;

- клиническая картина в рецидиве.

В терапии рецидива, как и в терапии 1 линии, принципиальное значение имеет определение делеции 17p и мутации TP53. Утрата функции TP53 в рецидиве наблюдается у 20% пациентов. При выявлении утраты TP53, как и в первой линии, наиболее оправданной является терапия ибрутинибом**, если он не применялся ранее.

- У пациентов с поздним рецидивом ХЛЛ/ЛМЛ после иммунохимиотерапии (> 24 мес. после последней терапии) при отсутствии делеции 17p/мутации TP53 рекомендуется один из следующих вариантов лечения:

- повтор иммунохимиотерапии 1 линии [32];

- альтернативный режим иммунохимиотерапии [32, 33];

- ибрутиниб** /- BR (схемы режимов лечения - см. приложение Г4) [34 - 37];

- комбинация венетоклакса и ритуксимаба** [38].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: У пациентов с поздним рецидивом выбор терапии зависит от вида, результатов и переносимости последней терапии, общего состояния и коморбидности пациента, а также предпочтений и возможностей клиники. Повторные флударабин-содержащие курсы возможны при условии, что при проведении этой терапии в первой линии не наблюдалась значительная токсичность - тяжелые затяжные цитопении, повлекшие за собой многомесячные перерывы в лечении, и развитие тяжелых инфекционных осложнений. В качестве терапии второй линии можно вернуться к той же схеме. Если ранее лечение проводилось по программе FC, в качестве второй линии может применяться FCR. У пациентов с цитопениями может быть эффективен режим R-HDMP (ритуксимаб ** в сочетании с высокими дозами стероидов). В исследованиях II фазы получены убедительные данные об эффективности режима BR (бендамустин** ритуксимаб**), У пациентов, ранее получавших хлорамбуцил, может быть эффективна терапия бендамустином** режимами BR и FCR-Lite. Результаты трех исследований говорят о высокой эффективности ибрутиниба** в терапии рецидивов ХЛЛ [34 - 37]. Эффективность монотерапии ибрутинибом** у пациентов с рецидивами составляет более 90%. Другой эффективной схемой в лечении рецидивов является комбинация венетоклакса с ритуксимабом**: в исследовании MURANO ВБП на комбинации венетоклакс ритуксимаб** составила 84,9% в сравнении с 36,3% для комбинации бендамустин** ритуксимаб** [38]. ВБП была значительно выше во всех клинических и биологических подгруппах пациентов.

- У пациентов с ранним рецидивом (< 24 мес. после последней терапии) ХЛЛ/ЛМЛ, ранее не получавших ибрутиниб**, вне зависимости от делеции 17p/мутации TP53, при наличии возможности рекомендуется монотерапия ибрутинибом** [34 - 35].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2)

- У пациентов с ранним рецидивом (< 24 мес. после последней терапии) ХЛЛ/ЛМЛ, имеющих противопоказания к назначению ибрутиниба**, вне зависимости от делеции 17p/мутации TP53, при наличии возможности рекомендуется комбинация венетоклакса и ритуксимаба** [38].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2)

- У пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65 лет без значимой коморбидности, получивших, в связи с ранним рецидивом или с выявлением в рецидиве делеции 17p и/или мутации TP53, ибрутиниб** или комбинацию венетоклакса с ритуксимабом** и при достижении выраженного объективного ответа на терапию рецидива, рекомендуется рассмотреть возможность проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации [28, 29].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3)

- У пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, у которых наблюдался рецидив во время приема ибрутиниба**, при наличии возможности рекомендуется монотерапия венетоклаксом [30].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3)

- У пациентов с ранним рецидивом либо рефрактерным течением ХЛЛ/ЛМЛ (< 24 мес. после последней терапии либо во время приема ибрутиниба**) вне зависимости от делеции 17p/мутации TP53, у которых нет возможности проведения терапии ибрутинибом** или венетокласом, рекомендуется консультация в федеральном центре с рассмотрением возможности проведения современной терапии в федеральном центре или участия пациента в клиническом исследовании, либо, в крайнем случае, терапия альтернативным режимом иммунохимиотерапии [31].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)