2.3 Лабораторная диагностика

- При подозрении на тирозинемию рекомендовано определение содержания сукцинилацетона в моче и плазме крови. [1, 4, 10].

(Сила рекомендации A; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: Важно помнить, что взятие биологического материала для анализов (мочи на сукцинилацетон и крови для проведения тандемной масс-спектрометрии) должно проводиться до начала инфузионной терапии, особенно введения плазмозамещающих растворов и компонентов крови.

1. Патогномоничным признаком НТ 1 и приоритетным в диагностике является высокий уровень сукцинилацетона в моче и плазме крови (норма 0 - 2 мМоль/Моль креатинина). Небольшое повышение сукцинилацетона в крови и моче может наблюдаться при перекорме белковой пищей, приводящем к функциональной недостаточности. На фоне проведении специфической терапии нитизиноном, низкобелковой диеты и проведении детоксикационной терапии уровень сукцинилацетона значительно снижается и достигает нормы в течение суток. Исследование сукцинилацетона необходимо проводить до начала детоксикационной терапии, переливания плазмы и других компонентов крови.

- Рекомендовано определение содержания аминокислот (в первую очередь тирозина, фенилаланина, метионина) в сухом пятне крови методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС) или в плазме крови хроматографическим методом [1, 4, 10].

(Сила рекомендации B; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: Высокий уровень метионина приводит к появлению "капустного" запаха, который не так специфичен, как описывалось ранее, и скорее отражает печеночно-клеточную недостаточность. Уровень тирозина выше 200 мкМоль/л и повышение его предшественника фенилаланина при тирозинемии определяются лишь у детей с нормальным нутритивным статусом. У истощенных детей с длительным анамнезом и клиникой белково-энергетической недостаточности содержание тирозина и фенилаланина в крови могут быть в норме и даже ниже нормы.

- Рекомендовано определение альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке (или плазме) крови [1, 4, 10].

(Сила рекомендации B; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: АФП - маркер пролиферации желчных ходов, при НТ 1Б повышен в десятки, а у детей с НТ 1А даже в тысячи раз. АФП не специфичный, но очень чувствительный показатель, при нормальном его уровне диагноз НТ 1 сомнителен. В норме у детей от 0 до 3 мес. АФП < 1000 нг/мл; от 3 месяцев до 18 лет АФП < 12 нг/мл.

- Рекомендовано определение содержания методом ТМС [1, 4, 10, 11].

(Сила рекомендации C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: Повышение является косвенным признаком НТ 1, так как сукцинилацетон ингибирует дегидрогеназу в печени и эритроцитах. В норме содержание в разовой пробе мочи составляет < 34 мкмоль/л (формула перерасчета < 4,5 мг/л x 7,626), в суточной моче - от 11,4 до 57,2 мкмоль/сут (1,5 - 7,5 мг/сут).

Повышение концентрации отмечается также при острых порфириях (острая перемежающаяся, "пестрая", врожденная копропорфирия), отравлении свинцом, дефиците аминолевулинатдегидратазы (гомозиготы). Умеренное повышение может наблюдаться при диабетическом кетоацидозе, беременности, поздней кожной порфирии и при приеме некоторых противосудорожных средств.

- Рекомендовано определение выявление мутаций в гене фумарилацетогидролазы (FAH), кодирующем синтез белка энзима [1, 4, 5, 10].

(Сила рекомендации C; уровень убедительности доказательств II)

- Рекомендовано проведение рутинных биохимических анализов крови [1, 4, 5, 10].

(Сила рекомендации C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: В крови отмечаются умеренно повышенный уровень трансаминаз (в 2 - 3 и более раз), высокий уровень гаммаглюкуронилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ), которые являются признаками внутрипеченочного холестаза. При НТ 1А отмечается умеренный внутрипеченочный холестаз, при НТ 1Б холестаз может быть диссоциированным: при нормальном уровне билирубина отмечается высокий уровень гаммаглюкуронилтранспептидазы (ГГТП), а также щелочной фосфатазы (ЩФ), увеличение которой может быть проявлением острого рахита.

При наличии рахитоподобного заболевания активность ЩФ превышает норму в 5 и более раз. Выраженность тубулопатии определяется электролитным дисбалансом и проявляется низким уровнем кальция и фосфора в сыворотке крови. Синдром Фанкони может быть как полным, так и неполным, оптимально он определяется кальций/креатининовым и фосфор/креатининовым коэффициентом в разовой (второй) порции мочи, которые могут быть ложноотрицательными при низком уровне этих электролитов в крови. Признаки синдрома Фанкони включают глюкозурию, генерализованную аминоацидурию, почечный канальцевый ацидоз, фосфатурию. Вторичный гиперпаратиреоз сопряжен с гипокальцемией, гипофосфатемией и соответствующими им кальций- и фосфатурией [1, 4, 7, 9].

- Рекомендовано определение кислотно-основного состояния (КОС) крови [1, 4].

(Сила рекомендации C; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: У не леченных больных КОС крови характеризуется дефицитом бикарбонатов. При остром течении НТ 1А отмечается метаболический ацидоз за счет нарушения компенсации бикарбонатами. Может выявляться гипогликемия, которая связана с печеночно-клеточной недостаточностью и истощением запасов гликогена в печени или обусловлена гиперинсулинизмом.

- Рекомендовано исследование системы свертывания крови [1, 4, 7, 9, 10].

(Сила рекомендации B; уровень убедительности доказательств II)

Комментарии: Коагулограмма необходима для выявления витамин К-зависимой коагулопатии, которая характеризуется дефицитом всех печеночных факторов свертывания (II, V, VII, X, IX, XI, XII), удлинением протромбинового и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), снижением протромбинового индекса, фибриногена, антитромбина III. Коагулопатия чаще встречается при острой тирозинемии (НТ 1А), протекает значительно тяжелее чем при других болезнях печени, при этом активность трансаминаз и изменения содержания билирубина могут быть выражены умеренно и не соответствовать тяжести состояния ребенка. Высокая степень цитолиза (как за счет аспартатаминотрансферазы (АСТ), так и аланинаминотрансферазы (АЛТ)), встречается редко [1, 4, 7, 9, 10].