3.1 Консервативное лечение

Терапия рчГ-КСФ.

- Рекомендуется всем пациентам с врожденной нейтропенией (кроме пациентов с мутацией в CSF3R) назначение препаратов рчГ-КСФ короткого действия для достижения и поддержания абсолютного количества нейтрофилов > 1,0 x 10⁹/л. Препараты рчГ-КСФ, выпускаются в формах ленограстим и филграстим**. Дозировка и кратность введения подбирается индивидуально [4, 8, 61, 62, 63].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Обычно препарат вводится в начальной дозе 5 мкг/кг/сут один раз в день подкожно. При отсутствии ответа примерно каждые 7 дней ежедневная доза увеличивается на 10 мкг/кг/сут до того момента, когда количество нейтрофилов в периферической крови достигнет 1,0 - 1,5 x 10⁹/л максимально до 100 мкг/кг/сут. Далее возможное изменение интервалов введения препарата (ежедневно, через день, 2 раза в неделю и т.д.). Подобранная доза и режим введения используется длительно (пожизненно), в связи с чем рекомендовано проведение обучения родителей пациента и самого пациента самостоятельному введению рчГ-КСФ.

В случае отсутствия ответа на максимальные дозы рчГ-КСФ в дозе > 50 мкг/кг/сут, АКН < 0,5 x 10⁹/л, необходимо рассмотреть вопрос о проведении ТГСК (см. ниже)

При циклической нейтропении дозировка препарата в начальной дозе 3 - 5 мкг/кг/сут может вводиться через день, 2 раза в неделю или еженедельно.

Препарат вводится подкожно, рекомендуемые места инъекций - околопупочная область, наружная часть плеча и бедра. Рекомендуется чередовать места инъекций.

Рисунок 2. Места инъекций и правила введения рчГ-КСФ (ГМ-КСФ).

К побочным реакциям относятся гиперемия и болезненность в месте инъекции, повышение температуры, боль в костях и мышцах, боль в животе. Все эти реакции не требуют отмены препарата, однако часто замена одной формы рчГ-КСФ на другую приводит к уменьшению побочных эффектов.

При проведении терапии рекомендовано мониторировать концентрацию нейтрофилов. Во время подбора дозы терапии рчГ-КСФ, ежедневный забор крови. Забор крови производить не ранее чем через 18 часов после введения рчГ-КСФ, при более редком введении - в день инъекции. Такой режим контроля осуществляется в первые 4 - 6 недель лечения или до подбора адекватной дозы рчГ-КСФ. При возникновении инфекции на фоне терапии или без таковой рекомендовано немедленное взятие общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы.

- Терапия ГМ-КСФ рекомендуется пациентам с ТВН имеющим мутацию в гене CSF3R, молграмостимом для достижения и поддержания абсолютного количества нейтрофилов > 1,0 x 10⁹/л [4, 8, 66, 67].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: Обычно препарат вводится в начальной дозе 3-5 мкг/кг/сут один раз в день. При отсутствии ответа примерно каждые 7 дней ежедневная доза увеличивается до 20 мкг/кг/сут. Далее возможное изменение интервалов введения препарата (ежедневно, через день, 2 раза в неделю и т.д.). Подобранная доза и режим введения используется длительно (пожизненно), в связи с чем рекомендовано проведение обучения родителей пациента и самого пациента самостоятельному введению ГМ-КСФ.

При проведении терапии рекомендовано мониторировать концентрацию нейтрофилов. Во время подбора дозы терапии ГМ-КСФ, ежедневный забор крови. Забор крови производить не ранее чем через 18 часов после введения ГМ-КСФ, при более редком введении - в день инъекции. Такой режим контроля осуществляется в первые 4 - 6 недель лечения или до подбора адекватной дозы ГМ-КСФ. При возникновении инфекции на фоне терапии или без таковой рекомендовано немедленное взятие общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы.

- Рекомендуется использование пролонгированного рчГ-КСФ в форме #пэгфилграстим в дозе от 50 до 100 мг/кг/сут 1 раз в 7 - 12 дней у пациентов с ВН находящихся на терапии рчГ-КСФ короткого действия в дозе более 60 мкг/кг/сут ежедневно с сохраняющимся агранулоцитозом [68, 69].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности 2)

Комментарии: Возможно рассмотреть вопрос о переходе с короткодействующего рчГ-КСФ на пролонгированный рчГ-КСФ при отсутствии адекватного гематологического ответа.

- Рекомендуется пациентам с ВН имеющим недостаточный гематологический ответ на терапию рчГ-КСФ в дозе более 20 мкг/кг/сут, добавить к терапии никотинамид в дозе 20 мг/кг/сут per os ежедневно, длительно [62].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

- Рекомендуется назначать пациентам с ВН только при наличии жизнеугрожающей инфекции на фоне агранулоцитоза, отсутствии ответа на терапию рчГ-КСФ (ГМ-КСФ), инфузии донорских гранулоцитов, с целью предотвращения жизнеугрожающих септических состояний [70, 71, 72].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Гранулоциты изолируются из АВО совместимой крови здоровых доноров. Для мобилизации гранулоцитов как правило используются препараты рчГ-КСФ в дозе 4 - 8 мкг/кг. Гранулоциты выделяются с помощью афереза через 15 - 18 часов после этого. Гранулоциты облучаются и вводятся больному в тот же день в дозе не менее 10 000 кл. Терапия как правило проводится ежедневно или через день до разрешения жизнеугрожающей инфекции.

- Рекомендуется использование профилактической антибактериальной, противогрибковой терапии пациентам с ВН, у которых отмечается отсутствие эффекта от терапии рчГ-КСФ, а также при наличии хронических очагов инфекции, с целью предотвращения развития тяжелых инфекционных осложнений [4, 8, 62, 63].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии:

Антибактериальная терапия:

1. Амоксициллин + клавулановая кислота** в дозе 40 мг/кг/сутки в два приема - ежедневно;

2. Азитромицин** 10 мг/кг/сут 1 раз в день - 3 раза в неделю;

3. Ко-тримоксазол** 5 мг/кг/сут по триметоприму в два/три приема - 3 раза в неделю.

Противогрибковая терапия:

1. Флуконазол** 6 мг/кг/сут x 1 раз в день

2. Итраконазол 5 мг/кг/сут x 2 раза в день - по показаниям

На весь период агранулоцитоза

- Рекомендуется проводить трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток пациентам с ВН, в следующих случаях:

- Развитие ОМЛ.

- Развитие МДС

- Наличие цитогенетических аномалий с риском развития МДС/ ОМЛ.

- Выявление соматических мутаций в генах RUNX1 и CSF3R с риском развития МДС/ОМЛ

- Отсутствие гематологического ответа на рчГ-КСФ в дозе > 50 мкг/кг/сут, АКН < 0,5 x 10⁹/л, у пациентов с тяжелыми инфекционными процессами.

- Наличие прогностически неблагоприятных мутаций в гене ELANE (в позиции C151S и G214), сопровождающиеся высоким риском тяжелого течения ВН [4, 8, 62, 73, 74].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Для пациентов с ВН в составе синдромальной патологии вопрос о проведении ТГСК решается индивидуально, с проведением консилиума специалистов, с учетом степени выраженности патологии со стороны других органов и систем, и возможности их коррекции (врожденные пороки сердца, врожденные пороки мочеполовой системы, аномалии костной системы и т.д.).