Таблица 8. Рекомендуемые режимы адъювантной терапии меланомы кожи в зависимости от стадии заболевания

Таблица 8. Рекомендуемые режимы адъювантной терапии меланомы кожи в зависимости от стадии заболевания [1].

Стадия	Наличие мутации в гене BRAF V600	Оптимальные режимы	Режимы, предлагаемые при отсутствии оптимальных <...>
IIB, IIC	Вне зависимости от статуса	Интерферон альфа 2b 3 - 5 млн * 3 р/нед * 12 мес. [2] ИЛИ Интерферон альфа 2b 20 млн Ед/м2 день 1 - 5 * 4 нед, далее, интерферон альфа 2 b 10 млн Ед/м2 день 3 р/нед * 11 мес2 [143 - 148]	Наблюдение
IIIA	BRAF V600 mut	Дабрафениб 150 мг 2 р/сут внутрь + траметиниб 2 мг 1 р/су внутрь * 12 мес. [158] ИЛИ Пембролизумаб# 2 мг/кг (но не более 200 мг) в/в * 1 р/21 день * 12 мес. [3] [159]	Интерферон альфа 2b 3 - 5 млн * 3 р/нед * 12 мес2. ИЛИ Интерферон альфа 2b 20 млн Ед/м2 день 1 - 5 * 4 нед далее интерферон альфа 2 b 10 млн Ед/м2 день 3 р/нед * 11 мес2
IIIA	BRAF V600 WT	Пембролизумаб# 2 мг/кг (но не более 200 мг) в/в * 1 р/21 день * 12 мес.3 [159]
IIIB, IIIC/D	BRAF V600 mut	Дабрафениб 150 мг 2 р/сут внутрь + траметиниб 2 мг 1 р/сут внутрь * 12 мес. [158] ИЛИ Пембролизумаб# 2 мг/кг (но не более 200 мг) в/в * 1 р/21 день * 12 мес.3 [159] Ниволумаб 3 мг/кг (но не более 240 мг) каждые 2 недели в/в кап *12 мес. (или Ниволумаб 480 мг в/в каждые 4 недели) [160]	Интерферон альфа 2b 3 - 5 млн * 3 р/нед * 12 мес2 [143 - 148]
IIIB, IIIC/D	BRAF V600 WT	Пембролизумаб# 2 мг/кг (но не более 200 мг) в/в * 1 р/21 день * 12 мес.3 [159] Ниволумаб 3 мг/кг (но не более 240 мг) каждые 2 недели в/в кап *12 мес. (или Ниволумаб 480 мг в/в каждые 4 недели) [160]	Интерферон альфа 2b 3 - 5 млн * 3 р/нед * 12 мес2 ИЛИ Интерферон альфа 2b 20 млн Ед/м2 день 1 - 5 * 4 нед далее, интерферон альфа 2 b 10 мл Ед/м2 день 3 р/нед * 11 мес2 [143 - 148]
IV (после удаления всех метастатических узлов.)		Ниволумаб 3 мг/кг (но не более 240 мг) каждые 2 недели в/в кап *12 мес. (или Ниволумаб 480 мг в/в каждые 4 недели) [160]	Наблюдение

- Рекомендуется предлагать пациентам с высоким и промежуточным риском прогрессирования после радикального хирургического лечения (т.е. больными со стадиями IIB - III, а также после полного удаления всех отдаленных метастазов (IV стадия) при отсутствии противопоказаний предлагать адъювантную лекарственную терапию (см. табл. 8), информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения) [143 - 148].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

- Для пациентов, радикально оперированных по поводу отдаленных метастазов меланомы кожи, в настоящее время разработана терапия блокаторами PD1. Рекомендовано проводить таким пациентам адъювантное лечение блокаторами PD1, при наличии противопоказаний альтернативой может быть динамическое наблюдение или участие в клинических исследованиях (если таковые имеются) [20, 70, 160].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib).

- Не рекомендуется проводить адъювантную терапию больным меланомой кожи благоприятного прогноза, имеющим низкий риск прогрессирования заболевания (IA, IB, IIA стадии) [161, 162].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIa).

- Не рекомендуется проводить адъювантную терапию больным меланомой кожи, у которых риски, связанные с развитием нежелательных явлений на фоне применения адъювантной терапии, перевешивают ожидаемую пользу [163 - 166].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIa).

Комментарий: Учитывая, что проведение иммунотерапии ИФН альфа** сопряжено с известными рисками нежелательных явлений, следует выделить группу пациентов, которым это лечение противопоказано. После анализа данных литературы эксперты пришли к выводу, что риск превосходит пользу от назначения ИФН альфа** в следующих случаях (но не ограничивается ими) [163 - 166]:

- Тяжелая депрессия

- Цирроз печени любой этиологии

- Аутоиммунные болезни [4]

- Выраженная (степ. 3 - 4 по CTCAE ver. 3.0 [167]) органная недостаточность (сердечная, печеночная, почечная и др.)

- Беременность или планируемая беременность

- Псориаз

- Неспособность пациента адекватно выполнять назначения врача

В связи с этим, эксперты рекомендуют перед назначением адъювантной иммунотерапии интерфероном альфа исключить наличие у пациентов перечисленных противопоказаний, при необходимости прибегнув к консультации специалистов (терапевта, психиатра, дерматолога и т.д.). Следует также учесть противопоказания к назначению препарата, указанные производителем в инструкции по применению.

Данные по безопасности и эффективности адъювантного применения ИФН альфа** при меланоме кожи у лиц моложе 18 лет ограничены единичными наблюдениями, поэтому эксперты не рекомендуют назначать ИФН альфа данной категории больных.

- Рекомендовано начинать адъювантную иммунотерапию в сроки не позже 3 месяцев с момента хирургического лечения после полного заживления послеоперационной раны. Не рекомендуется начинать адъювантное лечение в том случае, если с момента операции прошло более 3 месяцев [158] [159] [160].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - IB).

- В рандомизированных исследованиях не было показано преимуществ прерывистых режимов назначения интерферона альфа, потому они не рекомендуются к использованию в рутинной практике [163, 168].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III).

- По данным многочисленных международных исследований применение химиотерапии в адъювантном режиме после радикального лечения меланомы кожи IIb - III стадии не приносит клинической пользы [169 - 176]. Не рекомендуется использовать химиотерапию в рутинной практике для адъювантного лечения меланомы кожи.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

- Не рекомендуется использовать индукторы ИФН, другие интерфероны (бета и гамма) в адъювантном режиме при меланоме кожи. Имеющиеся данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии эффективности интерферона гамма** в адъювантном режиме [177], относительно других препаратов имеющихся научных данных недостаточно для их безопасного применения.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIa)

Комментарий: имеются также сведения об улучшении времени до прогрессирования при применении пегилированного интерферона альфа** в режиме пег-ИФН альфа 6 мкг/кг 1 раз в нед * 4 нед, далее 3 мкг/кг * 1 раз в нед * 23 мес. Данный режим также не имеет преимуществ в отношении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования перед низкодозным режимом, но обладает значимой токсичностью [178]. В этой связи препарат не рекомендован для рутинного применения для адъювантной терапии меланомы кожи.

В настоящее время не существует доказательств преимущества высоких доз ИФН альфа** перед низкими, полученных в результате их прямого сравнения [145, 179]. При принятии решения следует также учесть мнение пациента и доступность препаратов ИФН альфа** для проведения лечения.