Принципы выбора ИТК при смене терапии

- Рекомендован выбор ИТК с учетом сопутствующей патологии [53]

Уровень доказательности B, уровень достоверности доказательств 1+

Комментарий: некоторые заболевания и состояния является факторами риска развития нежелательных явлений при применении отдельных ИТК. С учетом профиля токсичности, ИТК применяют с осторожностью при некоторых перечисленных ниже заболеваниях и состояниях.

Нилотиниб**:

1. панкреатит в анамнезе - в редких случаях отмечено обострение панкреатита; может наблюдаться повышение уровня амилазы, липазы;

2. сахарный диабет - на фоне терапии нилотинибом возможно появление гипергликемии;

3. атеросклеротическое поражение сосудов, кардиоваскулярные ишемические события, окклюзионная болезнь периферических артерий - показана повышенная вероятность их развития у больных с уже имеющимися факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с имеющейся в общей популяции [54].

Дазатиниб**:

1. хронические сердечно-сосудистые заболевания, хронические обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма, пневмония, травма грудной клетки, аутоиммунные нарушения - факторы, влияющие на частоту развития плевральных выпотов [55] [56];

2. хронические заболевания ЖКТ с высоким риском развития кровотечений, постоянный прием антиагрегантов - дазатиниб обладает антиагрегантным эффектом [57].

Бозутиниб: тяжелое нарушение функции печени и почек [58].

Все ИТК следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом ОТ, а также с клинически выраженной сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, аритмиями. Следует избегать одновременного применения ИТК с индукторами и ингибиторами изофермента CYP3A, а также с препаратами, удлиняющими интервал QT.

- Рекомендован выбор ИТК с учетом мутаций тирозинкиназного домена гена BCR-ABL [59] [60] [61].

Уровень доказательности A, уровень достоверности доказательств 1++.

Комментарий: мутации BCR-ABL определяют чувствительность лейкозных клеток к воздействию определенного ИТК. На момент диагностики мутационный статус целесообразно определять при дебюте ХМЛ в ФА и БК. Также наличие мутаций тирозинкиназного домена BCR-ABL рекомендуется исследовать при неудаче терапии и перед сменой ИТК.

Мутации, которые определяющие низкую чувствительность к ИТК:

1. к дазатинибу - F317V/L/I/C,T315A, V299L, Q252H. При выявлении указанных мутаций предпочтительнее терапия нилотинибом;

2. к нилотинибу - Y253H, E255K/V, F359V/C/I. При выявлении данных мутаций предпочтительнее терапия дазатинибом;

3. к бозутинибу - E255K/V (предпочтительнее терапия дазатинибом), V299L (предпочтительнее терапия нилотинибом), G250EV299L (возможно назначение нилотиниба и дазатиниба).

Терапия всеми перечисленными ИТК (иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб) неэффективна при наличии мутации T315I [62] [63]. При выявлении данной мутации рекомендуется поиск HLA-идентичного донора, выполнение алло-ТГСК либо включение такого пациента в клинические исследования. При невозможности алло-ТГСК в качестве альтернативного лечения назначаются гидроксимочевина, курсы малых доз цитозара, курсы полихимиотерапии, интерферонотерапия. Препаратом выбора у больных ХМЛ с мутацией T315I, является недавно одобренный к применению в США понатиниб (, Ariad, США), однако в настоящее время препарат не зарегистрирован в РФ [64] [65].