3.9.1. Общие положения

Нарушение нормальной регуляции функции андрогенов занимает центральную роль в патогенезе КР РПЖ. Оно опосредованно двумя основными перекрещивающимися механизмами - независимым и зависимым от андрогеновых рецепторов (АР).

Андрогенонезависимые механизмы

АР-независимые механизмы могут быть связаны с нарушением процесса апоптоза в результате нарушения регуляции онкогенеза. При прогрессировании РПЖ чаще наблюдается высокий уровень экспрессии bcl-2, а предотвращение разрушения микротрубочек может быть тем механизмом, через который bcl-2 индуцирует свое антиапоптозное влияние.

Большинство препаратов, активных при КР РПЖ, замедляет процесс формирования микротрубочек. При КР РПЖ чаще определяется мутация опухоль-супрессорного гена p53. Было показано, что гиперэкспрессия белков bcl-2 и p53 в тканях после простатэктомии - фактор прогноза агрессивного клинического течения опухоли. В настоящее время продолжаются клинические исследования, направленные на изучение механизма действия bcl-2, поскольку в процесс могут быть также вовлечены онкоген MDM2 и ген-супрессор PTEN (гомолог фосфатазы и тензина).

Андрогенозависимые механизмы

В АР-независимых опухолях большее значение может иметь аутокринная стимуляция, которая способна поддерживать нерегулируемый рост опухоли. В 1/3 гормоно-рефрактерных опухолей наблюдается амплификация и АР, которая может привести к гиперчувствительности АР. Мутации АР могут привести к нарушению их функции. Недавно открытое слияние гена TMPRSS2, регулируемого андрогенами, и семейства онкогенов EGR-ETS поднимает вопрос о возможной андрогенной регуляции онкогенов. Даже у пациентов после кастрации в ткани метастазов неоднократно обнаруживали высокий уровень андрогенов, что свидетельствует о высоком уровне интракринного синтеза. Возможно, что высокий интрапростатический уровень холестерина может активировать определенные андрогенные механизмы.

Определение кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы

В последние годы стали чаще использовать термин КР РПЖ, чем гормоно-рефрактерный или андрогенонезависимый РПЖ.

Критерии кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы:

- Кастрационный уровень тестостерона в крови (< 50 нг/дл или < 1,7 нмоль/л).

- Три последовательных повышения уровня ПСА, определенные с интервалом не менее 1 нед, в результате чего уровень ПСА увеличился в 2 раза по сравнению с самым низким уровнем (надиром); при этом уровень общего ПСА > 2 нг/мл.

- Антиандрогены отменяются как минимум на 4 недели для флутамида и как минимум на 6 недель для бикалутамида [7].

- ПСА-прогрессия, несмотря на последующие стандартные гормональные манипуляции [8].

Примечание. [7] Для соответствия критериям КР РПЖ необходимо либо отменить антиандрогены, либо провести 2-ю линию ГТ. [8] Прогрессия или появление 2 образований и более в костях при проведении остеосцинтиграфии или в мягких тканях по критериям RECIST при диаметре пораженных ЛУ > 2 см.

Критерии оценки результатов лечения кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы

Оценивать результаты лечения необходимо в соответствии с клиническими рекомендациями по оценке ответа на терапию у пациентов с солидными опухолями, недавно опубликованными группой RECIST. Для оценки метастазов можно использовать МРТ.

Уровень ПСА как маркер ответа

Было показано, что снижение ПСА > 50% от исходного уровня связано с достоверным преимуществом в показателе выживаемости. В соответствии с последней оценкой исследований TAX 327 и SWOG 99-16, снижение уровня ПСА > 30% связано с достоверным преимуществом в показателе выживаемости.

Другие параметры

В нескольких исследованиях показано, что число циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) имеет достоверную связь с показателем выживаемости, поэтому может стать ее суррогатным маркером. У пациентов с клиническими проявлениями костных метастазов можно использовать снижение интенсивности боли или ее полное купирование в качестве критерия оценки ответа на паллиативное лечение.

- В повседневной практике рекомендовано оценивать ответ на лечение основывать на уменьшении выраженности симптомов заболевания, увеличении показателя выживаемости и других критериях.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a)

Комментарии: Положительный эффект по отношению к уровню ПСА может быть отсрочен на срок > 12 недель даже при применении цитотоксических препаратов. При определении ПСА-ответа не следует обращать внимание на ранний рост ПСА (менее чем через 12 недели от начала терапии). Не следует обращать внимание на ранний рост ПСА (менее чем через 12 недель от начала терапии).

- При отсутствии новых очагов поражения костей рекомендовано продолжить терапию. При внекостных метастазах КР РПЖ оценку ответа на лечение рекомендовано проводить в соответствии с критериями RECIST.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1b)

- У пациентов с распространенным метастатическим КР РПЖ с клиническими проявлениями ответ на лечение рекомендовано оценивать по снижению выраженности симптомов заболевания с интервалом 3 - 4 недели.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1b)

- Рекомендуется выполнять последовательную оценку общих изменений в показателе качества жизни, риска для МВП и кишечника; учитывается то, как пациент переносит болевой синдром, и проводится ли дополнительная противоопухолевая терапия.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1b)

Антиандрогенная терапия при кастрационно-рефрактерном раке предстательной железы

Наличие андрогенорезистентного РПЖ говорит о том, что прогрессирование болезни происходит несмотря на кастрацию.

- Рекомендовано определять кастрационный уровень тестостерона и при первом рецидиве на фоне ГТ следует убедиться в том, что уровень тестостерона составляет < 50 нг/дл (1,7 нмоль/л).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1b)

Комментарии: При отсутствии проспективных исследований даже небольшое потенциальное преимущество продолжения кастрационной терапии перевешивает минимальный риск лечения, поэтому у пациентов с КР РПЖ необходимо продолжать андрогенную супрессию до конца жизни.

Методы паллиативной терапии: терапия, направленная на лечение поражений костной системы при кастрационно-резистентном раке предстательной железы

Мультидисциплинарный подход часто требует совместного участия онкологов, радиологов, урологов, психологов, медицинских сестер и социальных работников.

Метастазы, сопровождающиеся болевым синдромом

У большинства пациентов с КР РПЖ костные метастазы сопровождаются выраженным болевым синдромом. Два радиоизотопа, Sr-89 и Sa-153, могут уменьшить или купировать боль в костях у 70% пациентов, однако не рекомендуется проводить ДЛТ слишком поздно, когда боль становится некупируемой.

Ra-223 (дихлорид радия-223) таргетно воздействует на участки ремоделирования костной ткани, встраиваясь в зоны активности остеокластов подобно кальцию, демонстрирует выраженный местный цитотоксический эффект. У пациентов с костными метастазами, сопровождающимися болевым синдромом, применение Ra-223 оказало выраженный паллиативный эффект и привело к значимому увеличению общей выживаемости.

Частые осложнения, вызванные костными метастазами

К наиболее частым осложнениям, вызванным костными метастазами, относятся боль в костях, разрушение позвонков, деформирующие патологические переломы и компрессия спинного мозга. Остеопороз также может быть причиной патологических переломов, поэтому необходимо проводить его профилактику.

Применение костного цемента - эффективный метод лечения болезненных переломов, позволяющий существенно уменьшить болевой синдром и повысить качество жизни. При подозрении на компрессию спинного мозга необходимо как можно скорее назначить высокие дозы кортикостероидов и выполнить МРТ.

Бисфосфонаты

Бисфосфонаты применяются для ингибирования резорбции костной ткани, опосредованной предшественниками остеокластов у пациентов с КР РПЖ.

При применении золедроновой кислоты** отмечалось удлинение времени до первого скелетного осложнения, что улучшало качество жизни пациентов (по данным самого крупного исследования 3-й фазы).

В настоящее время бисфосфонаты показаны пациентам с КР РПЖ с костными метастазами для профилактики скелетных осложнений, хотя пока неизвестен оптимальный интервал между приемами (сейчас он составляет 3 недели или менее). Всегда нужно помнить о побочных эффектах этих препаратов, особенно аминобисфосфонатов (например, некроз верхней челюсти).

Бисфосфонаты необходимо назначать на раннем этапе лечения КР РПЖ с клиническими проявлениями. При дополнительной системной терапии следует находить способы устранения возможных побочных эффектов, развивающихся при проведении паллиативного лечения, таких как болевой синдром, запор, отсутствие аппетита, тошнота, усталость и депрессия (лечение включает паллиативную ДЛТ, кортизон, анальгетики и противорвотные средства).

Ингибиторы лиганд RANK-рецептора-активатора ядерного фактора

Деносумаб** - моноклональное антитело человека, направленное против рецептора-активатора ядерного фактора/B-лиганда, является ключевым медиатором образования остеокластов. У пациентов с КР РПЖ стадии M0 деносумаб** привел к увеличению показателя выживаемости без костного метастазирования по сравнению с плацебо. При проведении 3-й фазы лечения было отмечено, что эффективность и безопасность деносумаба** сопоставима с золедроновой кислотой** у пациентов с метастатическим КР РПЖ. Деносумаб** разрешен к применению Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США для профилактики скелетных осложнений у пациентов с костными метастазами, обусловленными наличием солидных опухолей.

Рекомендации по проведению спасительной терапии после доцетаксела**

- После терапии доцетакселом** при прогрессии РПЖ рекомендовано применение кабазитаксела.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1b)

- После терапии доцетакселом** при прогрессии РПЖ применение абиратерона и энзалутамида рекомендовано и является эффективным методом лечения КР РПЖ.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 4).

Лечение пациентов после гормональной терапии

- Рекомендуется прекращать терапию антиандрогенами при выявлении биохимической (ПСА) прогрессии.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)