3.3.4 Химиотерапия при метастатическом РМП

- Рекомендовано применение цисплатинсодержащей комбинации препаратов в качестве терапии первой линии (при отсутствии противопоказаний) [15].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1A)

Комментарии: Стандартными химиотерапевтическими комбинациями при метастатическом раке мочевого пузыря являются схемы MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин, карбоплатин) и GC (гемцитабин, цисплатин), которые способствуют увеличению медианы общей выживаемости больных до 14,8 и 13,8 мес. соответственно [27]. Тем не менее, комбинация гемцитабин+цисплатин обладает меньшей токсичностью и лучшей переносимостью. При отсутствии противопоказаний к назначению цисплатина (клиренс креатинина < 60 мл/мин, сердечно-сосудистая патология, статус ECOG > 2), данный препарат не следует заменять на карбоплатин в химиотерапевтических комбинациях.

Высокодозный режим MVAC с поддержкой ГКСФ менее токсичен, а 2-летняя выживаемость несколько выше, чем при использовании стандартной схемы MVAC. Тем не менее, значимые отличия в медиане общей выживаемости между этими режимами отсутствуют. Распространенность опухолевого процесса влияет на показатели отдаленной выживаемости. При поражении только регионарных или отдаленных лимфоузлов 5-летняя общая выживаемость достигает 20%, тогда как при наличии висцеральных метастазов - не превышает 6% [46, 66, 54, 51].

- Рекомендовано применение карбоплатинсодержащей комбинации препаратов в качестве терапии первой линии только у пациентов, не подходящих для лечения цисплатином [15].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1B)

Комментарии: Проведение ХТ с включением цисплатина противопоказано более чем 50% больных, либо по причине тяжелого общего состояния (ECOG > 2) и/или недостаточной функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин), либо из-за наличия у них сопутствующей патологии, препятствующей проведению гипергидратации [28]. В рандомизированном исследовании II - III фазы, в котором сравнивали эффективность схем метотрексат/карбоплатин/винбластин (M-CAVI) и карбоплатин/гемцитабин (Carbo/Gem) у больных, имеющих противопоказания к назначению цисплатина, оба режима продемонстрировали сопоставимую противоопухолевую активность. При этом частота токсических осложнений 3 - 4 степени была существенно выше в группе пациентов получавших M-CAVI - 13% и 23%, соответственно.

- Рекомендовано назначение иммуноонкологических препаратов - атезолизумаб и пембролизумаб при невозможности проведения первой линии ХТ с включением цисплатина.

- Рекомендовано назначение препаратов атезолизумаб, пембролизумаб и ниволумаб при прогрессировании заболевания после первой линии ХТ.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2A)

- Рекомендовано назначение винфлунина при неэффективности химиотерапии цисплатинсодержащей комбинацией препаратов и невозможности применения иммуноонкологических препаратов [15]. Альтернативой может служить участие в клинических исследованиях.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1b)

Комментарии: Винфлунин на сегодняшний день является единственным препаратом, который продемонстрировал свое преимущество над плацебо в рандомизированном исследовании 3 фазы, увеличив медиану безпрогрессивной и общей выживаемости с 1,5 до 3-х мес. и с 4 до 7 мес. соответственно в общей популяции больных. К неблагоприятным прогностическим факторам, при проведении второй линии химиотерапии относят: общее состояние по шкале ECOG > 1, уровень гемоглобина < 10 г/дл, наличие метастазов в печени. При наличии всех 3-х неблагоприятных факторов прогноза медиана продолжительности жизни не превышает 2-х мес. Другим дополнительным факторам, имеющим прогностическое значение при проведении второй линии химиотерапии, является эффективность первой линии терапии и время до прогрессирования болезни более 12 мес. после 1-ой линии. Соответственно, повторное назначение химиотерапии через 12 мес. после ранее достигнутого эффекта на предыдущей линии может быть оправданной тактикой лечения больных с благоприятными прогностическими характеристиками.

Схемы химиотерапии при инвазивном РМП:

- MVAC (метотрексат** 30 мг/м2 в 1, 15, 22-й день, винбластин 3 мг/м2 во 2, 15, 22-й день, доксорубицин 30 мг/м2 во 2-й день, цисплатин** 70 мг/м2 во 2-й день). Наиболее распространенная схема, описанная von der Maase [48]. Средняя продолжительность жизни составляет 12 - 13 мес. Положительный эффект наблюдался у 65 - 72% больных. Цикл 28 дней

- CMV (цисплатин** 100 мг/м2 во 2-й день, метотрексат** 30 мг/м2 в 1, 8-й и винбластин** 3 мг/м2 в 1, 8-й день).

- Гемцитабин# (1000 мг/м2 в 1, 8) + цисплатин** (80 - 100 мг/м2 в 1-й день). Средняя продолжительность жизни составляет 12 - 14 мес. Положительный эффект отмечен у 41 - 57% больных [67, 68, 48]. Цикл 21 день

- В ряде случаев возможно использование монотерапии Гемцитабином# в дозе 1000 мг/м² в 1-й и 8-й дни цикла. Цикл 21 день

- Винфлунин - внутривенно медленно в течение 20 минут, по 320 мг/м2 каждые 3 недели.

Иммуноонкологические препараты

- Атезолизумаб - 1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 недели, препарат необходимо вводить в течение 60 минут.

- Пембролизумаб - 200 мг в виде в/в инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.

- Ниволумаб - 3 мг/кг в виде в/в инфузии в течение 60 минут каждые 2 недели.