3. Лечение

Особенностью заболевания является рецидивирующее течение, несмотря на различные режимы терапии. Применение (R) CHOP-подобных курсов эффективно только в достижении общего ответа (ОО): полные ремиссии (ПР) достигаются в трети случаев, а медиана бессобытийной выживаемости (БСВ) составляет 16 - 20 месяцев. [6]

Основными тенденциями в терапии ЛКМ за последнее десятилетие являются:

1. интенсификация индукционной терапии высокими дозами цитарабина** (3 - 4 курса по 12 г/м2/курс) для пациентов моложе 60 лет; [7]

2. широкое распространении аутоТГСК в качестве консолидации первой ремиссии у пациентов моложе 60 - 65 лет; [12, 14, 16]

3. применение комбинаций средних доз цитарабина** с бендамустином**, платиносодержащими препаратами, бортезомибом**; [17]

4. постепенное исключение из протоколов интенсивной терапии высоких доз метотрексата**, в первую очередь из-за отсутствия убедительных данных о его эффективности и высокой токсичности у пациентов старшей возрастной группы; [46]

5. добавление бортезомиба** к CHOP-подобным режимам для пациентов старше 60 - 65 лет; [29]

6. использование поддерживающей терапии, в первую очередь моноклональными антителами, после среднедозной индукционной терапии (R-CHOP/R-B); [28, 54]

7. внедрение ингибиторов тирозинкиназы Брутона и иммуномодуляторов в клиническую практику. [55]

Основываясь на результатах различных исследований использование терапевтических моноклональных антител, высокодозной индукционной терапии и аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток (аутоТГСК) превратились в наиболее эффективный способ достижения полных ремиссий, длительной бессобытийной и общей выживаемости у больных моложе 65 лет. [12, 14, 16]

Введение высоких доз цитарабина в схемы индукционной терапии позволяет достигать ОО в 90 - 95%, а ПР не менее чем в половине случаев. Целью высокодозной консолидации с поддержкой аутоТСКК является достижение молекулярной ремиссии, что коррелирует с более длительной безрецидивной выживаемостью (БРВ). Плато на кривой БСВ не регистрируется, но около половины больных после высокодозной терапии переживают 10-летний рубеж. [46]

Использование высоких доз цитарабина** и метотрексата** сопряжено с развитием гематологической токсичности IV степени, высоким риском тяжелых инфекционных осложнений и острой почечной недостаточности. Медиана возраста больных ЛКМ, которым предполагается проведение интенсивной индукционной полихимиотерапии (ПХТ), колеблется от 50 до 60 лет, что приводит к невыполнению высокодозной ПХТ в полном объеме у 30 - 50% больных. В результате редукции объема терапии у меньшего числа больных достигаются ПР, укорачивается БСВ и ОВ.

Снижение дозы цитарабина** в индукционной ПХТ с 12 до 4 г/м2 ведет к уменьшению сроков медианы БСВ с 5 до 3 лет, хотя ПР достигаются в 89 и 84% случаев, соответственно. Это подталкивает на поиск оптимальной по переносимости и эффективности индукционной ПХТ у больных с сопутствующей патологией в возрасте 55 - 65 лет. Альтернативой высоким дозам цитарабина** и метотрексата** могут быть курсы ПХТ, включающие средние дозы цитарабина** с цисплатином** (R-DHAP), бендамустином (R-BAC) и/или бортезомибом (R-HAD+B); различные комбинации гемцитабина** и оксалиплатина**. Их высокая эффективность продемонстрирована не только в терапии рецидивов и резистентных форм, но и у первичных больных. [54]

Медиана возраста больных ЛКМ колеблется около 65 лет, что ограничивает проведение интенсивной терапии не менее чем в половине случаев. Постоянный поиск новых схем иммунополихимиотерапии не позволяет выделить "золотой" стандарт, однако любая интенсификация сопряжена с токсичностью. Например, добавление средних доз цитарабина к схеме ритуксимаб-бендамустин (R-BAC) позволяет значительно улучшить результаты индукционной терапии, но только у соматически сохранных больных в возрасте до 75 лет. При невозможности применения среднедозных режимов терапии (R-CHOP или R-B) у пациентов с неудовлетворительным соматическим статусом возможно использование кладрибина с ритуксимабом или метрономной терапии, такой как R-PEPC. В ряде случаев возможно использование лучевой терапии, особенно при I - II стадиях заболевания. Неудовлетворительные результаты среднедозной терапии подталкивают к активному внедрению в клиническую практику новых таргетных препаратов, таких как ингибиторы тирозинкинзы Брутона (ибрутиниб) и ингибиторы PI3K, механизм действия которых направлен на блокирование передачи сигнала от B-клеточного рецептора к ядру клетки. [65]

Высокая токсичность флударабина**, связанная в первую очередь с развитием гипоплазии и аплазии костномозгового кроветворения, привела к исключению данного препарата из терапии первой линии как у молодых пациентов, так и у больных старшей возрастной группы.

Важной особенностью терапии ЛКМ является медленное достижение ответа и, как следствие, необходимость в проведении от 6 до 8 курсов индукционной терапии. Таким образом, выбор терапии, в первую очередь, зависит от возраста больного и его соматического статуса.