Таблица 4. Активные режимы лекарственной терапии 1 линии НМРЛ IV стадии

- Комбинация пеметрекседа** с цисплатином** у больных неплоскоклеточным НМРЛ в рандомизированном исследовании показала преимущество (категория 1) по сравнению с комбинацией с гемцитабином**. [27]

- Неплатиновые комбинации рекомендуется использовать в том случае, если назначение производных платины противопоказано [28].

- Новым направлением в лекарственном лечении больных диссеминированным НМРЛ стала иммунотерапия, в частности - ингибиторы контрольно-пропускных пунктов. Пембролизумаб** - ингибитор PD-1 (рецептора программируемой гибели клеток) рекомендован в первой линии у больных с высокой экспрессией (> 50%) PD-L1 d в опухоли при отсутствии активирующих мутаций (EGFR, ALK и ROS1) [28].

- Бевацизумаб** (только неплоскоклеточный рак, без инвазии в магистральные сосуды) рекомендуется назначать больным в удовлетворительном общем состоянии (и без кровохаркания) в сочетании с химиотерапией и применять до прогрессирования процесса [29].

- Для лечения пожилых пациентов или больных в общем состоянии по шкале ECOG 2 балла в качестве минимального варианта лечения рекомендована монотерапия [этопозид**, винорелбин** внутрь или в/в, пеметрексед** (неплоскоклеточный НМРЛ), таксаны, гемцитабин**] или комбинация этих препаратов с производными платины (оптимальный вариант) при переносимости.

- У пациентов с контролем роста опухоли (стабилизация, полная или частичная регрессия) рекомендуется проведение 4 курсов ХТ, в случае нарастающего объективного эффекта число курсов увеличивается до 6 с последующим динамическим наблюдением (обследование каждые 3 месяца) [30].

- Оценку эффективности лечения рекомендуется проводить каждые 2 курса химиотерапии.

- В случае метастатического поражения костей (литического и смешанного характера) рекомендуется назначение бисфосфонаты или деносумаб** (оптимально), при угрозе перелома либо с обезболивающей целью рекомендуется паллиативная лучевая терапия.

- При крупноклеточном нейроэндокринном раке вариантом выбора режима химиотерапии является этопозид** + цисплатин**.

При метастатическом поражении головного мозга смотри ниже раздел "Метастазы в головной мозг"

Иммунотерапия.

- В качестве иммунотерапии I линии рекомендуется анти-PD-1 МКА пембролизумаб**, показанный при распространенном НМРЛ с экспрессией PD-L1 >= 50% опухолевых клеток при отсутствии мутаций в генах EGFR или транслокации ALK/ROS1. Пембролизумаб** рекомендуется в дозе 200 мг в/в 30 мин. каждые 3 нед.

- Больным с распространенным неплоскоклеточным НМРЛ с любым (или неизвестным) статусом PD-L1 может быть рекомендована комбинированная иммуно + химиотерапия.

Два режима: Пембролизумаб 200 мг + пеметрексед 500 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 (карбоплатин AUC 5) в/в кап 1 раз в 3 недели X 4 курса, в дальнейшем поддерживающая терапия пембролизумабом и пеметрекседом до прогрессирования или непереносимой токсичности (пембролизумабом до 2х лет) только при неплоскоклеточном НМРЛ без активирующих мутаций и Атезолизумаб 1200 мг + паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC 5 + бевацизумаб 7.5 мг/кг в/в кап в 1й день каждые 3 недели X 4 курса в дальнейшем поддерживающая терапия атезолизумабом и бевацизумабом до прогрессирования или непереносимой токсичности только при неплоскоклеточном НМРЛ, в случае клинической необходимости перед началом терапии с атезолизумабом пациенты с EGFR или ALK геномной опухолевой мутацией должны получить таргетную терапию.

Поддерживающая терапия (оптимально)

- При стабилизации или регрессии после 4 - 6 курсов лечения заболевания рекомендуется продолжение поддерживающей терапии с учетом токсичности и эффективности. В качестве продолженной поддерживающей терапии рекомендуется применение пеметрекседа**, бевацизумаба** или их комбинации, если эти препараты входили в схему лечения, а также пембролизумаб + пеметрексед и атезолизумаб + бевацизумаб (если проводилась комбинированная иммуно- и химиотерапия соответствующим режимом (все опции - при неплоскоклеточном НМРЛ) или гемцитабина**,

Лекарственная терапия второй линии

Химиотерапия второй линии может уменьшать выраженность симптомов рака легкого и увеличивать продолжительность жизни отдельных больных.

- Вторая линия химиотерапии рекомендуется к назначению только при прогрессировании опухолевого процесса

- Оценка эффекта выполняется каждые 6 - 8 нед., предпочтительный метод - КТ.

Пациентам в общем удовлетворительном состоянии (по шкале ECOG 0 - 1 балл) с немелкоклеточным раком без активирующих мутаций рекомендуется назначение платиновых комбинаций, ослабленным больным (состояние по шкале ECOG 2 балла) - монотерапии пеметрекседом**, гемцитабином** или винорелбином** до клинического прогрессирования, если эти препараты не использовались в I линии.

Предпочтительным является назначение ингибиторов контрольных точек иммунитета анти-PD-(L)1 МКА ниволумаба**, пембролизумаба** или атезолизумаба** (в том случае, если пембролизумаб** или атезолизумаб** не были использованы в I линии лечения)

- Ниволумаб** рекомендуется в дозе 3 мг/кг или 240 мг 60-минутная инфузия каждые 2 нед. у больных плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ.

- Пембролизумаб** рекомендуется в дозе 200 мг каждые 3 нед. у больных с плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ с экспрессией PD-L1 в >= 1% опухолевых клеток.

- атезолизумаб рекомендуется в фиксированной дозе 1200 мг в/в каждые 3 нед. у больных плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ, независимо от уровня экспрессии PD-L1.

- У больных аденокарциномой с прогрессированием в течение 6 мес. от начала ХТ I линии предпочтительным является назначение доцетаксела** (если он не применялся ранее) в комбинации с нинтеданибом**.

- У пациентов с немелкоклеточным раком легкого с драйверными мутациями (EGFR, ALK, ROS - 1) и прогрессированием на фоне таргетной терапии необходимо определить характер прогрессирования: системное, индолентное или локальное (олигопрогрессия).

Системное прогрессирование, пациенты с ECOG 0 - 1:

- Рекомендуется оценить возможность ребиопсии с последующей сменой лечения и переводом на химиотерапию платиновым дублетом (+/- бевацизумаб**) или доцетакселом** (+/- бевацизумаб**), или доцетакселом** в комбинации с нинтеданибом**. После окончания ХТ II линии рекомендуется продолжение приема ингибиторов тирозинкиназ EGFR при подтверждении исходной активирующей мутации и отсутствии мутации T790M по данным ребиопсии; в этом случае у больных с делецией в 19-м экзоне EGFR после прогрессирования на фоне приема ингибиторов тирозинкиназ первого поколения рекомендуется перевод на афатиниб**

- В случае прогрессирования заболевания при выявлении мутации T790M в гене EGFR рекомендуется проведение таргетной терапии осимертинибом** до прогрессирования или непереносимой токсичности; в качестве альтернативы (при невозможности своевременного назначения осимертиниба**) рекомендуется проведение ХТ;

- У больных с активирующими мутациями EGFR назначение во II линии ингибиторов контрольных точек иммунитета не увеличивает общую выживаемость по сравнению с доцетакселом**, однако эти данные получены из подгрупповых анализов, включающих небольшое число пациентов; иммунотерапия анти-PD-1 МКА не уступает монотерапии доцетакселом** по эффективности и имеет преимущества по переносимости в этой подгруппе.

- У больных с транслокацией ALK при прогрессировании на фоне терапии кризотинибом оптимальной является II линия таргетной терапии церитинибом; в качестве альтернативы (при невозможности своевременного назначения церитиниба) показана ХТ;

- При индолентном прогрессировании рекомендуется продолжение таргетной терапии тем же ингибитором тирозинкиназы. При олигопрогрессии рекомендуется продолжение таргетной терапии тем же ингибитором тирозинкиназы + локальный вид лечения.

- При невозможности определения активирующих мутаций гена EGFR как при аденокарциноме, так и плоскоклеточном раке легкого рекомендуется назначение молекулярно-направленной терапии (эрлотиниб**, гефитиниб**, афатиниб**) [37]. При эффективности/стабилизации рекомендуется продолжение лечения до клинического прогрессирования.

- У пациентов с немелкоклеточным раком легкого с драйверными мутациями (EGFR, ALK, ROS - 1) и прогрессированием на фоне или после химиотерапии I линии рекомендовано назначение соответствующего молекулярно-направленного препарата во II линии;

- III и IV линии терапии рекомендованы к назначению пациентам в удовлетворительном общем состоянии (по шкале ECOG 0 - 1 балл) при наличии не использованных ранее лечебных опций.

Метастазы в головной мозг

Это частое проявление прогрессирования рака легкого, в основном - аденокарциномы (до 30%).

- При выявлении одиночных солитарных метастазов малого размера (менее 30 мм) рекомендуется локальное лечение: оперативное удаление и/или ЛТ (на весь головной мозг в РОД 2,5 - 3 Гр, СОД 30 Гр) и/или стереотаксическая ЛТ или радиохирургическое лечение с последующей крупнопольной ЛТ на головной мозг.

- При бессимптомном метастатическом поражении вещества головного мозга у пациентов с высоким (более 50%) уровнем экспрессии PD-L1 в I линии терапии рекомендуется применение пембролизумаба**. При наличии чувствительных мутации EGFR, транслокации ALK, ROS-1 рекомендуется начинать лечение с ингибиторов тирозинкиназ.

Комментарий: осимертиниб** обладает преимуществом в отношении ВБП, интракраниального контроля по сравнению с ингибиторами тирозинкиназ 1 - 2-го поколения при классических мутациях EGFR в I линии терапии. Афатиниб** продемонстрировал эффективность, в том числе, при редких мутациях EGFR с метастазами в головном мозге.

- При симптомных метастазах в головной рекомендуется нейрохирургическое лечение на первом этапе с последующей химиолучевой терапией. Высокие дозы ГКС (дексаметазон до 24 мг/сут.) - обязательный компонент симптоматического лечения, направленного на уменьшение отека вещества мозга; при неэффективности ГКС в рекомендованной дозе дальнейшее повышение дозы не рекомендуется, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.

- Развитие метастазов в головном мозге на фоне эффективной таргетной терапии (гефитиниб**, эрлотиниб**, афатиниб**, кризотиниб**) может свидетельствовать об особенностях фармакокинетики препаратов - плохой проницаемости гематоэнцефалического барьера; в таком случае рекомендуется проведение ЛТ на головной мозг и продолжение таргетного лечения.

Симптоматическая терапия

- Паллиативная лучевая терапия рекомендуется на любых этапах заболевания для локального контроля солитарных метастазов, для симптоматического лечения (болевой синдром, кровохаркание, обструкция).

- При экссудативном плеврите, сопровождаемом нарастающей одышкой, рекомендуется проведение плевроцентеза.

- При легочном кровотечении рекомендуется рассмотреть вопрос о паллиативном хирургическом лечении, при невозможности его выполнения рекомендуется консервативная гемостатическая терапия.

- При массивном распаде опухоли, вторичной пневмонии рекомендуется рассмотреть вопрос о возможности паллиативной операции.

Рекомендуется адекватное медикаментозное обезболивание.

Комментарии: целью так называемой "наилучшей поддерживающей терапии" (best supportive care) является профилактика и облегчение симптомов заболевания и поддержание качества жизни пациентов и их близких, независимо от стадии заболевания и потребности в других видах терапии.