3.1. Химиотерапия

Химиотерапия является основным компонентом лечения туберкулеза и заключается в длительном применении комбинации лекарственных препаратов, подавляющих размножение МБТ (бактериостатический эффект) или уничтожающих их в организме пациента (бактерицидный эффект).

Режим химиотерапии - это комбинация противотуберкулезных и антибактериальных лекарственных препаратов, длительность и кратность их приема, сроки и содержание контрольных исследований, а также организационные формы проведения лечения. Режим химиотерапии определяется на основании результатов определения лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза, выделенных из патологического материала, или данными анамнеза при их отсутствии [1, 18, 34, 41, 54, 66, 86, 89].

Химиотерапия проводится в 2 фазы:

1. фаза интенсивной терапии - направлена на ликвидацию клинических проявлений заболевания, максимальное воздействие на популяцию МБТ с целью прекращения бактериовыделения и предотвращения развития лекарственной устойчивости, уменьшение инфильтративных и деструктивных изменений в органах; может быть составляющей частью подготовки к хирургической операции.

2. фаза продолжения лечения - направлена на подавление сохраняющейся микобактериальной популяции, обеспечивает дальнейшее уменьшение воспалительных изменений и инволюцию туберкулезного процесса, а также восстановление функциональных возможностей организма.

Лекарственные препараты, применяемые при химиотерапии туберкулеза, подразделяют на:

1. противотуберкулезные препараты первого ряда (основные, препараты выбора для лечения туберкулеза, вызванного лекарственно чувствительными микобактериями): изониазид, рифампицин, рифабутин, рифапентин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин.

2. противотуберкулезные препараты второго ряда (резервные, препараты выбора для лечения туберкулеза с МЛУ МБТ): канамицин, #амикацин, капреомицин, левофлоксацин, #моксифлоксацин, спарфлоксацин, бедаквилин, протионамид, этионамид, циклосерин, теризидон, аминосалициловая кислота.

3. препараты третьего ряда (другие противотуберкулезные и антибактериальные препараты, рекомендованные для лечения туберкулеза с ШЛУ и пре-ШЛУ МБТ с дополнительной ЛУ к фторхинолонам и в других случаях при невозможности формирования режима химиотерапии МЛУ туберкулеза из пяти эффективных препаратов): #линезолид, #имипенем + циластатин, #меропенем, #амоксициллин + клавулановая кислота, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат.

- Настоятельно рекомендуется начинать химиотерапию в максимально ранние сроки после установления и верификации диагноза [16, 26, 46, 55].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1++)

- Назначение первого (I) режима химиотерапии (режим химиотерапии туберкулеза с лекарственной чувствительностью МБТ) рекомендуется следующим группам пациентов при наличии бактериовыделения, подтвержденным любым методом (бактериоскопия, посев на жидкие или твердые среды) [54 - 59]:

- пациентам с впервые выявленным туберкулезом с бактериовыделением по методу микроскопии или посева до получения результатов теста лекарственной чувствительности возбудителя;

- при установленной чувствительности МБТ к изониазиду и рифампицину (по данным теста лекарственной чувствительности от начала настоящего курса химиотерапии или данных молекулярно-генетического метода до получения результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя культуральным методом на жидких или плотных питательных средах);

- пациентам с рецидивами туберкулеза и другими случаями повторного лечения до получения результатов теста лекарственной чувствительности, если во время предыдущего курса лечения чувствительность МБТ к изониазиду** и/или рифампицину** была сохранена или не определялась.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1++)

- При установлении лекарственной устойчивости возбудителя, вне зависимости от длительности лечения по I режиму химиотерапии, рекомендуется смена режима химиотерапии в соответствии с результатом определения лекарственной чувствительности возбудителя у пациента с туберкулезом [19, 63].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: при установленной устойчивости возбудителя к изониазиду и сохранении чувствительности к рифампицину - назначают курс лечения по II режиму химиотерапии (см. далее); при установленной устойчивости возбудителя к рифампицину и изониазиду или только к рифампицину, но сохранении лекарственной чувствительности к любому фторхинолону назначают курс лечения по IV режиму химиотерапии (см. далее); при установленной лекарственной устойчивости возбудителя к изониазиду, рифампицину, любому фторхинолону назначают курс лечения по V режиму химиотерапии (см. далее).

Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в разделе 3.1.1 и в приложениях Б и Г.

- Назначение второго (II) режима химиотерапии пациентам с туберкулезом органов дыхания рекомендуется при установленной молекулярно-генетическими (МГМ) и/или культуральными методами устойчивости возбудителя к изониазиду** или к изониазиду** в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами, при известной лекарственной чувствительности к рифампицину**, подтвержденной результатами культурального или двукратными результатами МГМ [65, 66].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: При расхождении результатов определения лекарственной чувствительности к рифампицину, полученных разными методами, II режим химиотерапии не назначается, т.к. это может привести к формированию туберкулеза с ШЛУ возбудителя.

Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в разделе 3.1.2 и в приложениях Б и Г.

- Назначение третьего (III) режима химиотерапии рекомендуется следующим группам пациентов при отсутствии бактериовыделения и риска развития МЛУ:

- пациентам с впервые выявленным туберкулезом,

- пациентам с рецидивами туберкулеза и другими случаями повторного лечения до получения данных теста лекарственной чувствительности, если во время предыдущего курса лечения чувствительность МБТ к изониазиду и/или рифампицину была сохранена или не определялась [56, 57, 67].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2++)

Комментарии: Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в разделе 3.1.3 и в приложениях Б и Г.

- Рекомендуется назначение стандартного IV режима химиотерапии пациентам, страдающим туберкулезом органов дыхания с установленной ЛУ возбудителя к рифампицину и изониазиду и чувствительностью к фторхинолонам при неизвестной ЛЧ к другим противотуберкулезным лекарственным препаратам, а также пациентам с риском МЛУ возбудителя [38, 42, 69, 70 - 75].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в разделе 3.1.4 и в приложениях Б и Г. В фазе интенсивной терапии назначают шесть противотуберкулезных и антибактериальных лекарственных препаратов: канамицин или #амикацин или капреомицин, левофлоксацин или #моксифлоксацин или спарфлоксацин, пиразинамид, циклосерин или теризидон, протионамид или этионамид, аминосалициловая кислота. В фазе продолжения терапии назначают четыре препарата с обязательным включением левофлоксацина или #моксифлоксацина или спарфлоксацина, пиразинамида и двух других препаратов второго ряда.

Если в субъекте Российской Федерации у пациентов с туберкулезом ЛУ возбудителя к канамицину в менее 10%, то в фазе интенсивной терапии вместо капреомицина пациентам назначается канамицин или #амикацин. Фторхинолоны (левофлоксацин, спарфлоксацин и #моксифлоксацин) должны назначаться в суточной дозе утром однократно. Минимальная доза левофлоксацина - 0,75 мг [7, 18, 62, 72, 76 - 78].

Пациентами с риском МЛУ туберкулеза считают:

- заболевших из достоверного контакта с пациентом, страдающим МЛУ ТБ (МЛУ ТБ у вероятного источника заражения должно быть документировано);

- пациентов с рецидивом туберкулеза и в других случаях повторного лечения, если ранее у пациента была выявлена ЛУ к одному из основных препаратов - изониазиду или рифампицину;

- пациентов, ранее получавшим два и более неэффективных курса химиотерапии туберкулеза (с сохранением бактериовыделение, отрицательной клинико-рентгенологической динамики процесса);

- пациентов с отрицательной клинико-рентгенологической динамикой процесса после приема 90 суточных доз, а также при сохранении или появлении бактериовыделения после приема 60 суточных доз контролируемого лечения по I, II, III стандартным режимам и без данных ТЛЧ в случае выполнения следующих условий:

- лечение проводилось под строгим контролем;

- отсутствуют другие причины неэффективности лечения: сопутствующие заболевания, побочные реакции на прием противотуберкулезных и других препаратов и др.;

- обеспечена приверженность пациента к лечению. [28, 62]

- Рекомендуется назначение стандартного V режима химиотерапии пациентам, страдающим туберкулезом органов дыхания, без бактериологического подтверждения при подозрении на ШЛУ ТБ, в т.ч. из достоверного тесного контакта с больным туберкулезом с ШЛУ МБТ [40, 74, 84, 87].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: Схема химиотерапии составляется по результатам определения лекарственной чувствительности микобактерий больного туберкулезом с ШЛУ МБТ - источника инфекции. Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в в разделе 3.1.5 и приложениях Б и Г.

- Рекомендуется назначение индивидуализированного V режима пациентам, страдающим туберкулезом органов дыхания, с установленной лекарственной устойчивостью возбудителя к изониазиду** и рифампицину** в сочетании с установленной или предполагаемой устойчивостью к офлоксацину** [74, 84, 87, 89].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: В интенсивной фазе назначают комбинацию антибактериальных и противотуберкулезных лекарственных препаратов в зависимости от результата определения лекарственной чувствительности возбудителя у больного туберкулезом. Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в в разделе 3.1.5 и приложениях Б и Г.

- Рекомендуется лечение пациента по I режиму химиотерапии проводить длительностью не менее 6 месяцев:

- длительность интенсивной фазы - не менее 2 месяцев;

- длительность фазы продолжения лечения - не менее 4 месяцев [54 - 58].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1+)

Комментарии: Прием препаратов как в интенсивную фазу, так и в фазу продолжения должен быть ежедневным, за исключением применения рифапентина 3 раза в неделю.

В интенсивную фазу химиотерапии пациент с впервые выявленным туберкулезом должен принять не менее 60 суточных доз (2 месяца) комбинации из 4 основных препаратов, пациенты из групп "После прерывания курса химиотерапии", "Рецидив туберкулеза" и "Прочие случаи повторного лечения" - не менее 90 (3 месяца).

При отсутствии бактериовыделения, подтвержденного результатами микроскопических исследований, и положительной клинико-рентгенологической динамике после приема 60 или 90 суточных доз, предписанных I режимом, переходят к фазе продолжения химиотерапии, в течение которой пациент с впервые выявленным туберкулезом должен принять не менее 120 доз (4 месяца), пациенты из групп "После прерывания курса химиотерапии", "Рецидив туберкулеза" и "Прочие случаи повторного лечения" - не менее 150 (5 месяцев) [1, 6].

Решением ВК фаза интенсивной терапии по I режиму химиотерапии может быть продлена [28, 62]:

- до приема 90 суточных доз или до получения результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя пациентам с впервые выявленным туберкулезом после приема 60 суточных доз;

- до приема 120 и 150 суточных доз в случаях распространенного и осложненного туберкулеза, только при ежемесячном подтверждении чувствительности МБТ к изониазиду и рифампицину пациентам любой группы после приема 90 суточных доз:

- при положительных результатах микроскопических исследований после приема 60 суточных доз;

- при отрицательных результатах микроскопических исследований, но при отсутствии положительной или замедленной клинико-рентгенологической динамике после приема 60 суточных доз.

При отсутствии лечебного эффекта химиотерапии к к 2 - 3 месяцу лечения и сохранении бактериовыделения следует повторить тест на определение лекарственной чувствительности МБТ.

- Перевод пациента на фазу продолжения терапии рекомендуется проводить после контролируемого завершения приема указанных выше доз фазы интенсивной терапии I режима химиотерапии (после приема 60 или 90 суточных доз, предписанных I режимом) при получении не менее двух отрицательных результатов бактериовыделения, подтвержденного результатами микроскопических исследований и положительной клинико-рентгенологической динамике [55, 59].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

- Назначение интермиттирующего режима химиотерапии в фазе продолжения лечения I режима химиотерапии не рекомендуется [60].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: Если пациент получает в фазе продолжения рифапентин, то, согласно инструкции, препарат назначается 2 - 3 раза в неделю, однако такое назначение нельзя считать интермиттирующим режимом [61].

- При сохранении или появлении бактериовыделения и (или) отрицательной клинико-рентгенологической динамике туберкулезного процесса рекомендуется повторное определение лекарственной чувствительности возбудителя молекулярно-генетическим и (или) культуральным методом на жидких питательных средах 17, 23, 27, 58].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

- Рекомендуется для лечения пациентов по I режиму химиотерапии в фазу интенсивной терапии назначение комбинации из четырех лекарственных препаратов - изониазида**, рифампицина**, пиразинамида**, а также этамбутола** или стрептомицина** [55 - 60].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1+)

Комментарии: Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в приложениях Б и Г. В фазе интенсивной терапии по I режиму химиотерапии назначают комбинацию из 4 препаратов: изониазид, рифампицин, этамбутол или стрептомицин, пиразинамид. В фазе продолжения лечения - как минимум из 2 препаратов: изониазид и рифампицин.

В фазе продолжения терапии назначают:

- изониазид и рифампицин одновременно - впервые выявленным пациентам с ограниченными формами туберкулеза (в пределах двух сегментов без деструкции), положительной рентгенологической динамикой, полученной во время проведения фазы интенсивной терапии.

- изониазид, рифампицин и этамбутол одновременно - впервые выявленным пациентам при распространенных формах туберкулеза и/или замедленной рентгенологической динамике во время проведения фазы интенсивной терапии и пациентам, ранее получавшим лечение, вне зависимости от распространенности процесса. При противопоказаниях к назначению этамбутола последний заменяется на пиразинамид, прием препаратов как в интенсивную фазу, так и в фазу продолжения должен быть ежедневным за исключением применения рифапентина 3 раза в неделю.

- вместо рифампицина в фазу продолжения может быть назначен рифапентин [61].

Другие комбинации препаратов могут быть назначены по решению врачебной комиссии (ВК) в особых ситуациях, при этом длительность лечения может быть увеличена [1, 6, 54].