3.1.2. Второй режим химиотерапии

- Рекомендуется лечение пациента по II режиму химиотерапии проводить длительностью не менее 9 месяцев:

- длительность интенсивной фазы - не менее 3 месяцев,

- фазы продолжения лечения - не менее 6 месяцев [65].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: в интенсивную фазу химиотерапии пациент должен принять не менее 90 суточных доз (3 месяца) комбинации из 5 лекарственных препаратов, к которым чувствительность возбудителя сохранена. При отсутствии бактериовыделения, подтвержденного результатами микроскопических исследований, и положительной клинико-рентгенологической динамике после приема 90 суточных доз, предписанных данным режимом, переходят к фазе продолжения химиотерапии, в течение которой пациент должен принять не менее 180 доз (6 месяцев).

- Фазу интенсивной терапии по II режиму химиотерапии рекомендуется продлить до 120 - 150 доз (4 - 5 месяцев) в следующих случаях при условии ежемесячного проведения теста лекарственной чувствительности МГМ:

- при положительных результатах микроскопических исследований;

- без бактериовыделения, подтвержденного микроскопией, но при отсутствии положительной рентгенологической динамики [54].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 2-)

Комментарии: длительность лечения пациентов с распространенным процессом может быть увеличена до 12 месяцев по решению ВК.

- Перевод пациента на фазу продолжения терапии рекомендуется проводить после завершения приема указанных выше доз комбинаций лекарственных препаратов фазы интенсивной терапии II режима химиотерапии (по результатам контроля данного приема) и при получении не менее двух отрицательных результатов микроскопии диагностического материала и положительной клинико-рентгенологической динамике [65, 66].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

- Рекомендуется для лечения пациентов по II режиму химиотерапии применение в фазу интенсивной терапии комбинации из пяти противотуберкулезных лекарственных препаратов первого и второго ряда на основании индивидуального результата определения лекарственной чувствительности возбудителя у пациента [38, 65].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

- Рекомендуется в качестве трех основных лекарственных препаратов комбинации лекарственных препаратов при лечении пациентов по II режиму химиотерапии применение рифампицина**, пиразинамида** и этамбутола** [65].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 2+)

- Рекомендуется при лечении пациента по II режиму химиотерапии в фазу интенсивной терапии в качестве четвертого лекарственного препарата комбинации лекарственных препаратов применение левофлоксацина** или #моксифлоксацина [66].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 2+)

- Рекомендуется в качестве пятого лекарственного препарата комбинации лекарственных препаратов при лечении пациентов по II режиму химиотерапии применение канамицина** или капреомицина [65].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 2+)

- Рекомендуется в качестве пятого лекарственного препарата комбинации лекарственных препаратов при лечении пациентов по II режиму химиотерапии применение #амикацина.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

- Рекомендуется лечение пациента по III режиму химиотерапии проводить длительностью не менее 6 месяцев:

- длительность интенсивной фазы - не менее 2 месяцев;

- длительность фазы продолжения лечения - не менее 4 месяцев [55, 58].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2++)

Комментарии: В интенсивную фазу химиотерапии пациенты с впервые выявленным туберкулезом должны принять не менее 60 суточных доз (2 месяцев) комбинации из 4 основных препаратов, пациенты из групп "После прерывания курса химиотерапии", "Рецидив туберкулеза" и "Прочие случаи повторного лечения" - не менее 90 (3 месяцев).

В фазе продолжения терапии пациенты с впервые выявленным туберкулезом должны принять не менее 120 доз (4 месяцев), пациенты из групп "После прерывания курса химиотерапии", "Рецидив туберкулеза" и "Прочие случаи повторного лечения" - не менее 150 (5 месяцев).

- Рекомендуется продление фазы интенсивной терапии III режима химиотерапии пациентам с впервые выявленным туберкулезом после приема 60 суточных доз противотуберкулезных препаратов в случае отсутствия к моменту завершения их приема результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя до момента их получения [54].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 2-)

- Перевод пациента в фазу продолжения терапии рекомендуется проводить после после завершения приема указанных выше доз комбинаций лекарственных препаратов фазы интенсивной терапии III режима химиотерапии (по результатам контроля данного приема) при сохранении отсутствия бактериовыделения, подтвержденного результатами микроскопических исследований и положительной клиникорентгенологической динамике [5, 55].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 2-)

- Рекомендуется для лечения пациентов по III режиму химиотерапии в фазу интенсивной терапии применение комбинации из четырех противотуберкулезных лекарственных препаратов - изониазида**, рифампицина**, пиразинамида** и этамбутола** [67].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2++)

Комментарии: Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в приложениях Б и Г. В фазе интенсивной терапии назначают комбинацию из 4 препаратов 1-го ряда: изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол. В фазе продолжения терапии - как минимум 2 препарата одновременно: изониазид, рифампицин/рифапентин - для пациентов с впервые выявленным туберкулезом; изониазид, рифампицин, этамбутол - для пациентов из групп "После прерывания курса химиотерапии", "Рецидив туберкулеза" или "Прочие случаи повторного лечения". Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в приложениях Б и Г.

- Рекомендуется лечение пациента по стандартному IV режиму химиотерапии проводить длительностью не менее 20 месяцев:

- интенсивная фаза - не менее 8 месяцев;

- фаза продолжения лечения - не менее 12 месяцев [69, 70 - 73].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

- Рекомендуется назначение индивидуализированного IV режима пациентам, страдающим туберкулезом органов дыхания, с установленной лекарственной устойчивостью возбудителя к изониазиду** и рифампицину** и чувствительностью к офлоксацину** при известных результатах определения лекарственной устойчивости возбудителя к препаратам второго ряда [71, 75, 83].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: В фазе интенсивной терапии назначают комбинацию антибактериальных и противотуберкулезных лекарственных препаратов в зависимости от результата определения лекарственной чувствительности возбудителя у пациента [84].

При назначении индивидуализированного IV режима химиотерапии рекомендуется лечение пациента проводить длительностью не менее 20 месяцев:

- интенсивная фаза - не менее 8 месяцев;

- фаза продолжения лечения - не менее 12 месяцев [38, 71 - 73].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: Общая длительность индивидуализированного IV режима может быть удлинена до 24 месяцев по решению ВК [28].

- В интенсивной фазе индивидуализированного IV режима рекомендуется назначение комбинации не менее пяти антибактериальных и противотуберкулезных лекарственных препаратов с сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя в следующей последовательности:

- канамицин** или капреомицин**;

- левофлоксацин** или спарфлоксацин**;

- пиразинамид**;

- бедаквилин**;

- этамбутол**;

- циклосерин** или теризидон**;

- протионамид** или этионамид**.

Если не сформирован режим из вышеуказанных препаратов:

- аминосалициловая кислота**;

- тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат** [70, 71, 75, 82].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: при лекарственной устойчивости возбудителя к #амикацину, канамицину и капреомицину (пре-ШЛУ ТБ), инъекционный препарат должен быть заменен на два других препарата с сохраненной лекарственной чувствительностью в соответствии с алгоритмом.

- Рекомендуется в качестве одного из лекарственных препаратов группы аминогликозидов при лечении пациентов по IV режиму химиотерапии применение #амикацина**.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

- Рекомендуется при лечении пациента по IV режиму химиотерапии в качестве одного из лекарственных препаратов группы фторхинолонов применение #моксифлоксацина**.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

При назначении бедаквилина рекомендуется соблюдать следующие правила:

- не допускается добавление к неэффективному режиму химиотерапии (сохранение бактериовыделения, отрицательная клинико-рентгенологическая динамика процесса) или при сохранении чувствительности к двум и менее противотуберкулезным препаратам;

- применяется в течение 6 месяцев, по решению ВК по жизненным показаниям продолжительность лечения может быть увеличена при условии информированного согласия пациента;

- рекомендуется применять с левофлоксацином в дозе 1,0 г (доказанная безопасность их совместного применения) [86 - 88].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: эффективное завершение интенсивной фазы подтверждается получением двух последовательных отрицательных результатов посева с интервалом в один месяц. В фазе продолжения назначается 4 препарата с обязательным включением левофлоксацина** или #моксифлоксацина или спарфлоксацина, пиразинамида и 2 других препаратов второго ряда, к которым сохранена ЛЧ.

Интенсивную фазу следует дополнить применением адъюванта химиотерапии Глутамила-цистеинил-глицин динатрия [79, 80].

- Рекомендуется лечение пациента по V режиму химиотерапии проводить длительностью не менее 20 - 24 месяцев:

- интенсивная фаза - не менее 8 месяцев;

- фаза продолжения лечения - не менее 12 - 16 месяцев [40, 85, 101].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: в интенсивную фазу химиотерапии пациент должен принять не менее 240 суточных доз (8 месяцев) с установленной ШЛУ возбудителя; в фазу продолжения лечения - не менее 310 суточных доз (не менее 12 месяцев). Длительность интенсивной фазы при ШЛУ ТБ - 8 месяцев или более до получения четырех отрицательных результатов посева на жидких и/или плотных средах с интервалом в один месяц.

Одной из наиболее частых причин прерывания лечения, перехода на индивидуализированные режимы и/или отказа пациента от лечения являются неблагоприятные побочные реакции применяемых химиотерапевтических средств. Наиболее часто встречающие побочные реакции и методы их профилактики и устранения представлены в приложении Г.

- В интенсивной фазе терапии рекомендуется назначить шесть препаратов с обязательным назначением левофлоксацина** в дозе 1,0; бедаквилина**, и других препаратов с сохраненной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

- Рекомендуется при лечении пациента по V режиму химиотерапии в фазу интенсивной терапии в качестве одного из лекарственных препаратов комбинации #моксифлоксацина.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 2+)

- Рекомендуется при лечении пациента по V режиму химиотерапии в фазу интенсивной терапии в качестве одного из лекарственных препаратов комбинации #линезолида.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

- В фазе продолжения терапии пациенту рекомендуется назначать не менее четырех препаратов с обязательным включением в лечение бедаквилина**, левофлоксацина** в дозе 1,0, циклосерина** или теризидона** и других препаратов с сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя [84, 86, 89, 90, 91].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: в интенсивной фазе V режим состоит минимум из 6 препаратов:

- бедаквилин [28, 62, 74, 85 - 88];

- линезолид (при повторном назначении препарата необходимо выполнение ТЛЧ, т.к. препарат назначается только при сохраненной ЛЧ) [28, 62, 74, 89 - 93];

при подтвержденной или предполагаемой ЛЧ:

- левофлоксацин 1,0 или моксифлоксацин, [28, 62, 74, 76 - 78, 84, 94];

- капреомицин;

- пиразинамид;

- этамбутол;

- циклосерин или теризидон;

- протионамид или этионамид.

Если не сформирован режим из шести вышеуказанных препаратов:

- аминосалициловая кислота;

- тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат.

- #меропенем/#имипенем+циластатин совместно с #амоксициллином и клавулановой кислотой (из расчета 125 мг кислоты каждые 8 - 12 ч) [62, 92, 95 - 100].

Соблюдение условий при назначении бедаквилина:

- не допускается добавление к неэффективному режиму химиотерапии (сохранение бактериовыделения, отрицательная клинико-рентгенологическая динамика процесса) или при сохранении чувствительности к двум и менее противотуберкулезным препаратам;

- применяется в течение 6 месяцев, по решению ВК по жизненным показаниям продолжительность лечения может быть увеличена при условии информированного согласия пациента;

- желательно применять с левофлоксацином в дозе 1,0 г (доказанная безопасность их совместного применения) [28, 62, 74, 76, 78].

По завершении курса бедаквилина в составе режима химиотерапии левофлоксацин может быть заменен на #моксифлоксацин.

В фазу продолжения применяют 4 - 5 ПТП с включением #моксифлоксацина или левофлоксацина 1,0, #линезолида и других препаратов с сохраненной ЛЧ возбудителя.

- Рекомендуется при лечении пациента по V режиму химиотерапии в фазу продолжения терапии в качестве одного из лекарственных препаратов комбинации #линезолида.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

- Рекомендуется при лечении пациента по V режиму химиотерапии в фазу продолжения терапии в качестве одного из лекарственных препаратов комбинации #моксифлоксацин.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)