Приложение Г1

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ХИМИОТЕРАПИИ ТУБЕРКУЛЕЗА

Изониазид и рифампицин являются самыми эффективными противотуберкулезными препаратами, в отношении которых доказано наличие бактерицидного эффекта. Препараты эффективны как в отношении внеклеточно, так и внутриклеточно расположенных МБТ, способны проходить сквозь гематоэнцефалический барьер. Рифапентин в отличие от рифампицина и рифабутина долго сохраняет бактерицидную активность в тканях, в связи с чем его назначают 1 раз в неделю. Бактерицидное действие пиразинамида несколько ниже, однако, важным преимуществом этого препарата является сохранение активности в кислой среде казеоза. Рифампицин и пиразинамид обладают выраженным гепатотоксическим действием. Этамбутол подавляет размножение МБТ и некоторых атипичных микобактерий, устойчивых к другим противотуберкулезным препаратам.

Лекарственный препарат из группы аминогликозидов или полипептидов представляет собой ключевой компонент режима лечения МЛУ ТБ и назначается с учетом резистентности возбудителя. Если выделенные у больного МБТ устойчивы к канамицину или #амикацину, следует применять капреомицин. При устойчивости к аминогликозидам и полипептиду в режим лечения включается один из этих препаратов, который пациент ранее не получал или режим химиотерапии составляется без их включения. При назначении стандартного режима лечения больного МЛУ ТБ используется только капреомицин. У пациентов с почечной недостаточностью и потерей слуха следует использовать капреомицин. Хотя побочные действия капреомицина аналогичны побочным действиям аминогликозидов, развиваются они, согласно имеющимся данным, гораздо реже. При значительном снижении клиренса креатинина дозы аминогликозидов или полипетида должны быть подобраны в соответствии с рекомендациями.

Фторхинолоны III - IV поколения (левофлоксацин, спарфлоксацин, #моксифлоксацин) включаются в режим химиотерапии пациентов с МЛУ ТБ всегда в связи с их бактерицидным действием на МБТ. #Моксифлоксацин и спарфлоксацин наиболее часто приводят к удлинению интервала QT, чем левофлоксацин, а спарфлоксацин обладает наибольшей фототоксичностью из группы фторхинолонов. Устойчивость МБТ к фторхинолонам возникает в результате одной или нескольких мутаций в гене, кодирующем ДНК-гиразу. Многие исследователи считают, что перекрестная устойчивость между препаратами этого класса высока. Наличие устойчивости МБТ к фторхинолонам значительно повышает риск неэффективного лечения и смерти больных МЛУ ТБ. К сожалению, устойчивость МБТ к фторхинолонам уже широко распространена. Одной из самых частых причин ее развития является неконтролируемый прием лекарственных препаратов, необоснованное применение фторхинолонов в эмпирических режимах химиотерапии туберкулеза при неизвестной ЛЧ МБТ к другим ПТП, а также использование субоптимальных доз фторхинолонов в плохо организованном лечении МЛУ ТБ. Кроме того, фторхинолоны имеют широкий спектр антимикробной активности и часто используются в лечении различных заболеваний инфекционной природы, в том числе при лечении пневмонии. В этом кроется серьезная опасность, т.к. курс монотерапии фторхинолонами ошибочно диагностированной пневмонии приводит к развитию ЛУ МБТ за 10 - 14 дней и, следовательно, к значительному снижению эффективности лечения больных туберкулезом. Монотерапия фторхинолонами затрудняет и замедляет диагностику туберкулеза, т.к. при их применении наступает временное улучшение в состоянии больного, однако распространение туберкулезной инфекции больным при этом продолжается. В связи с этим необходимо разумное ограниченное использование фторхинолонов в общеврачебной практике.

Этионамид, протионамид, циклосерин, теризидон и аминосалициловая кислота уже давно используются при лечении пациентов с МЛУ ТБ, однако являются бактериостатическими. Тиоамиды в ряде исследований показывают повышение эффективности лечения больных МЛУ ТБ при их применении, но при наличии устойчивости МБТ к изониазиду в гене inhA тиоамиды нельзя считать эффективными препаратами в связи с их перекрестной резистентностью с изониазидом при наличии мутаций в этом гене. Циклосерин вызывает нейропсихические неблагоприятные побочные реакции, которые, хотя и поддаются лечению, тем не менее требуют тщательного наблюдения. Теризидон содержит в своем составе две молекулы циклосерина, обладает такой же эффективностью, но лучшей переносимостью и может использоваться вместо него.

Аминосалициловая кислота не является обязательным препаратом схемы лечения МЛУ ТБ по рекомендациям ВОЗ, в отличие от вышеуказанных бактериостатических препаратов (протионамид или этионамид, циклосерин), хотя и является действенным бактериостатическим противотуберкулезным средством. Данный лекарственный препарат является лидером по частоте серьезных нежелательных явлений среди других противотуберкулезных и антибактериальных препаратов. Сочетанное назначение тиоамидов и аминосалициловой кислоты сопровождается частыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, а также развитием гипотиреоза, что затрудняет их совместное применение. Циклосерин и аминосалициловая кислота не имеют перекрестной резистентности с другими препаратами.

Бедаквилин - представитель класса диарилхинолинов, является новым препаратом, применяемым в лечении туберкулеза. Препарат оказывает бактерицидное действие на МБТ. Не имеет перекрестной резистентности с другими, применяемыми в РФ, ПТП в связи с уникальным механизмом действия (воздействует на аденозин-5"- трифосфат (АТФ) синтазу микобактерий).

Препараты третьего ряда (другие противотуберкулезные и антибактериальные препараты, рекомендованные для лечения туберкулеза с ШЛУ и пред-ШЛУ МБТ с дополнительной ЛУ к фторхинолонам и в других случаях при невозможности формирования режима химиотерапии МЛУ ТБ из пяти эффективных препаратов): #линезолид, #имипенем + циластатин, #меропенем, #амоксициллин + клавулановая кислота, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат.

Антибиотик класса оксазолидинонов (#линезолид) - наиболее перспективный препарат из всех препаратов третьего ряда для лечения больных туберкулезом. При назначении #линезолида эффективность лечения больных пре-ШЛУ ТБ и ШЛУ ТБ значительно повышается.

Тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат обладает ингибирующим действием на жизнеспособность МБТ, в том числе устойчивых к другим ПТП. Возможна перекрестная устойчивость с тиоамидами. Не рекомендуется к использованию у пациентов с ВИЧ-инфекцией в связи отсутствием информации о безопасности препарата у них.

Антибактериальные препараты класса карбапенемов (#имипенем + циластатин, #меропенем) могут быть назначены пациентам с ШЛУ ТБ при невозможности сформировать режим химиотерапии из 4 препаратов с известной лекарственной чувствительностью (включая бедаквилин, #линезолид). В связи с наибольшей активностью карбапенемов в присутствии клавулановой кислоты по отношению к M. tuberculosis, препараты #имипенем + циластатин и #меропенем назначаются с обязательным включением в режим химиотерапии #амоксициллина с клавулановой кислотой из расчета 125 мг кислоты каждые 8 - 12 ч.

Адъюванты химиотерапии: глутамил-цистеинил-глицин динатрия. Глутамил-цистеинил-глицин динатрия - адьювант химиотерапии при лечении туберкулеза с МЛУ возбудителя [79, 80].

Перекрестная резистентность. Мутации, вызывающие устойчивость к одному препарату, могут также вызвать устойчивость к некоторым или ко всем препаратам данной группы и даже, что более редко, к препаратам из других групп. Например, устойчивость к аминогликозиду канамицину с высокой степенью вероятности означает наличие перекрестной устойчивости к #амикацину. С другой стороны, перекрестная устойчивость между аминогликозидами, канамицином и стрептомицином обычно низкая. Кроме того, выделенные у пациентов штаммы МБТ, устойчивые к высоким дозам канамицина, могут обладать устойчивостью к не являющемуся аминогликозидом - капреомицину. Перекрестная резистентность противотуберкулезных препаратов приведена в приложении 1.