4. Характеристика безопасности

4.1. Эпидемиология показаний по целевой популяции

Описание включает в себя оценку уровня заболеваемости, распространенности, смертности, распространенных в целевой популяции сопутствующих заболеваний и представлено со стратификацией по возрасту, полу и расовому или этническому происхождению. Различия в эпидемиологии в разных регионах также подвергается оценке и описанию. Также предоставляется информация о важных сопутствующих заболеваниях целевой популяции и возможном влиянии БМКП на сопутствующую патологию. Включается информация о предполагаемом назначении БМКП, например, предназначено ли оно для профилактики заболеваний, для предотвращения серьезных исходов заболеваний или для торможения прогрессирования хронического заболевания. Также представляется краткий обзор места БМКП среди подходов к лечению данного заболевания.

4.2. Доклиническая часть.

Данный модуль представляет собой резюме основных данных, полученных в результате доклинических исследований безопасности, включая:

1) исследование токсичности;

2) данные по общим фармакологическим свойствам;

3) данные по реакциям взаимодействия БМКП;

4) иные данные по токсичности.

Кроме того, описывают аспекты качества, в случае если они могут значимо отразиться на профиле безопасности БМКП.

Если БМКП предназначен для применения женщинами детородного возраста, приводятся данные о репродуктивной токсичности и влиянии на развитие плода, а также о последствиях использования БМКП у данной группы пациентов.

Остальные особые группы населения рассматривают в зависимости от утвержденных показаний и целевой популяции, а также от необходимости наличия конкретных доклинических данных.

Кроме того, описываются аспекты процесса донорства биологического материала в целях производства БМКП, в случае если они могут значимо отразиться на профиле безопасности БМКП.

4.3. Воздействие БМКП в ходе клинических исследований

В разделе представляются данные о пациентах и донорах биологического материала для производства БМКП, которые были включены в клинические исследования (на каких группах пациентов изучался БМКП). Данные представляют в формате, удобном для анализа, например, в форме таблиц/графиков. Объем исследуемой популяции описывается с указанием данных о количестве пациентов и временного промежутка, в течение которого пациенты подвергались воздействию БМКП. Данные по демографическим характеристикам участников, включенных в клинические исследования, также стратифицируются в зависимости от типа исследования. Стратификация популяционных подгрупп включает в себя:

- возраст и пол;

- показания;

- дозировку;

- расовое происхождение.

Представляется информация (при наличии) об изучении воздействия на отдельные популяционные группы. Также указывается степень тяжести нарушения функции почек, печени или сердечно-сосудистой системы, а также генетического полиморфизма.

Если ПУР представляется вместе с заявлением на внесение нового показания, отдельно в начале раздела, а также в сводных таблицах, представляются данные по новой лекарственной форме или способу введения, данные клинических испытаний, специфичные для данного показания.

4.4. Популяции, не изученные в ходе клинических исследований

В данном разделе представляется информация о том, какие подгруппы пациентов целевых популяций не были изучены или были изучены лишь в ограниченной степени в пределах групп пациентов, включенных в клинические исследования.

Выводы о возможности прогнозирования безопасности для целевых популяций основываются на подробной оценке ограничений имеющихся данных клинических исследований либо их отсутствии для каких-либо подгрупп.

Также представляется информация об ограничениях клинической базы данных в отношении выявления нежелательных реакций по причине:

1) количества включенных в исследования пациентов;

2) кумулятивного воздействия;

3) длительности применения.

Если отсутствующая информация может представлять серьезный риск для целевых популяций, это отражается в пункте 4.8 ПУР.

Рассматриваемые особо группы пациентов включают:

1) педиатрическую популяцию от рождения и до 18 лет с учетом различных возрастных категорий;

2) пожилых пациентов, старше 65 лет. Проводится оценка влияния сопутствующей патологии или нарушения функций органов. Оценивается необходимость проведения лабораторного скрининга в плановом порядке при назначении БМКП пациентам в данной подгруппе пациентов;

3) беременных или кормящих женщин;

4) пациентов с нарушениями функции печени;

5) пациентов с нарушениями функции почек;

6) пациентов с прочими значимыми сопутствующими заболеваниями;

7) пациентов, степень тяжести заболевания которых отличается от изученной в ходе клинических испытаний;

8) подгрупп пациентов, являющихся носителями известного и релевантного генетического полиморфизма;

9) пациенты различного расового и/или этнического происхождения.

4.5. Пострегистрационный опыт применения

В данном разделе представляется информация о количестве пациентов, которым на пострегистрационном этапе применения назначался БМКП; особенностях применения в пострегистрационной медицинской практике, включая применение у особых групп пациентов, указанных в пункте 4.4 ПУР, о количестве пациентов, включенных в наблюдательные исследования, в ходе которых были собраны данные о безопасности и приняты регуляторные меры для приведения информации о безопасности БМКП в соответствие с имеющимися данными.

4.5.1. Действия регуляторного органа и действия владельца регистрационного удостоверения, связанные с безопасностью БМКП.

Указываются все решения регуляторных органов на любом рынке (в том числе предпринятые по инициативе владельца регистрационного удостоверения), предпринятые в связи с выявленными проблемами по безопасности БМКП. Перечень содержит перечисление и описание предпринятых регуляторных действий с указанием страны и даты.

4.5.2. Результаты пострегистрационного применения, полученные не в ходе клинических исследований

Представляются совокупные данные по количеству пациентов, подвергшихся воздействию на пострегистрационном этапе. Необходимо сделать количественную и дифференцированную оценку воздействия с использованием обоснованной методики расчета исходя из особенностей применения и целевых популяций.

Для БМКП, применяемых по различным показаниям, в разных режимах дозирования, с различными путями введения расчет воздействия приводится отдельно по каждому из критериев стратификации.

4.5.3. Результаты пострегистрационного опыта применения у групп пациентов, не изученных в ходе клинических исследований

Если пострегистрационное применение БМКП было зафиксировано у особых групп пациентов, указанных в пункте 4.4 ПУР, представляется оценка числа пациентов, подвергшихся воздействию, и метод расчета вне зависимости от того, использовался ли БМКП по утвержденным показаниям или вне утвержденных показаний к применению.

Также представляется информация о возможном изменении профиля эффективности и профиля безопасности БМКП в отношении этих особых групп пациентов по сравнению с остальной частью целевой популяции.

4.5.4. Утвержденные показания к применению и фактическое применение

В данном разделе приводятся данные о том, каким образом фактическое применение в медицинской практике отличалось от прогнозируемого применения и от одобренных показаний и противопоказаний к применению (использование вне утвержденных показаний к применению).

Применение не в соответствии с утвержденными показаниями в том числе включает в себя неодобренное применение у педиатрических пациентов различных возрастных категорий, а также применение по не утвержденным в инструкции по применению показаниям в случаях, если это применение происходит не в рамках клинического исследования/испытания.

4.5.5. Применение в ходе эпидемиологических исследований

Приводится перечень эпидемиологических исследований, которые включают сбор и оценку данных по безопасности. Если исследование было опубликовано, то приводится ссылка на публикацию.

4.6. Дополнительные требования к спецификации по безопасности

4.6.1. Потенциальный риск передачи инфекционных агентов

Владелец регистрационного удостоверения проводит оценку потенциального риска передачи инфекционных агентов (характер производственного процесса, используемые материалы).

4.6.2. Потенциальный риск возникновения ошибок при применении (назначении) БМКП

Оценивается возможность возникновения ошибок при применении (назначении) БМКП. Учитывается наименование, характеристики формы выпуска, инструкции по применению и маркировка.

В случае наличия форм с различной дозировкой БМКП оценивается достаточность визуальной (или физической) дифференциации между БМКП с различными дозировками и между БМКП и лекарственными препаратами, как правило, назначаемыми или принимаемыми одновременно.

Анализируются ошибки применения БМКП, выявленные в ходе разработки продукта, включая клинические исследования, а также представляют информацию о самих ошибках, их потенциальных причинах и способах их устранения.

В случае, если в ходе пострегистрационного периода были выявлены нежелательные реакции, явившиеся результатом медицинских ошибок, проводится их анализ и предлагаются пути минимизации ошибок.

Если БМКП должен применяться вместе с медицинским устройством (изделием) (являющегося частью БМКП или нет), рассматриваются все факторы опасности, которые могут представлять риск для пациента (неисправности медицинского устройства).

4.6.3. Особые аспекты применения в педиатрии

В данном подразделе рассматриваются аспекты использования БМКП в педиатрии, не указанные в пункте 4.4 ПУР, а именно:

1) проблемы, выявленные в плане педиатрических исследований

В подразделе указываются любые рекомендации по длительному последующему мониторингу безопасности и эффективности при применении у пациентов педиатрической популяции. В случае, если данный аспект более не является предметом опасений по безопасности, дается соответствующее объяснение и обоснование;

2) потенциал для педиатрического использования вне утвержденных показаний к применению.

Оценивается риск применения БМКП вне утвержденных показаний к применению у педиатрической популяции либо какой-либо ее части, в случае если нозология, являющаяся одобренным показанием применения БМКП, также встречается и в педиатрической популяции, но применение у последней не является одобренным. Все возможные фактические направления применения БМКП отражаются в пунктах 4.5.2 и 4.5.3 ПУР.

4.6.4. Прогнозируемое пострегистрационное использование

Владелец регистрационного удостоверения представляет подробную информацию о прогнозируемом направлении применения, предполагаемом применении пациентами БМКП с течением времени, положении БМКП в терапевтическом арсенале.

Необходимо привести оценку потенциала для применения БМКП вне утвержденных показаний к применению.

4.7. Идентифицированные и потенциальные риски

Приводится информация о важных идентифицированных и потенциальных рисках, связанных с использованием БМКП, включая информацию о выявленных и потенциальных нежелательных реакциях, выявленном и потенциальном взаимодействии с другими БМКП и лекарственными препаратами, продуктами питания и другими веществами, а также о фармакологических классовых эффектах.

4.7.1. Новые идентифицированные риски

Перечисляются и подробно оцениваются проблемы безопасности, выявленные со времени последнего представления ПУР.

Указывается причинный фактор проблемы безопасности; информация о том, является ли данный аспект риска важным идентифицированным или важным потенциальным риском; приводится обоснование по возможным необходимым мерам минимизации рисков или новым специальным исследованиям/испытаниям по данному аспекту риска.

4.7.2. Подробная информация о важных идентифицированных и важных потенциальных рисках

Представляется информация о любом риске, который может быть включен в противопоказания или предупреждения и меры предосторожности инструкции по применению, а также информация о взаимодействиях БМКП и лекарственных препаратов, которые могут иметь клиническое значение и фармакологические классовые эффекты.

Данные о рисках включают в себя следующее:

- частота;

- воздействие на здоровье населения;

- воздействие на отдельного пациента;

- факторы риска;

- предотвратимость;

- возможный механизм развития.

4.8. Обобщенная информация по проблемам по безопасности

Приводится обобщенная информация по определяемым проблемам безопасности:

- важный идентифицированный риск;

- важный потенциальный риск;

- важная отсутствующая информация.

Перечень рисков может включать в себя:

1) риски для живых доноров, в частности:

- риски, связанные с подготовкой к процедуре взятия биологического материала для целей производства БМКП (например, использование иммуносупрессивных препаратов, цитотоксических препаратов или факторов роста);

- риски, связанные с хирургическими или другими медицинскими процедурами, во время или после взятия биологического материала для целей производства БМКП;

2) риски для пациентов, связанные с показателями качества БМКП, в частности:

- риски, связанные со свойствами источника клеток и свойствами материалов, использовавшихся в производстве клеток;

- риски, связанные с характеристикой генно-инженерных продуктов (в том числе векторов), используемых при производстве БМКП;

- риски, связанные со свойствами веществ биологически активных веществ, используемых при производстве БМКП (в частности, ферментов, антител, цитокинов, цитотоксических препаратов, факторов роста, антибиотиков, сыворотки крови и других продуктов крови);

- риски, связанные с обеспечением качества и параметров качества БМКП в отношении состава, стабильности, биологической активности и примесей;

- риски, связанные с трансмиссионными (вирусными, бактериальными и грибковыми инфекциями, паразитарными инвазиями) и онкологическими заболеваниями;

3) риски для пациентов, связанные с хранением и перевозкой БМКП, в частности:

- риски, связанные с консервацией, замораживанием и размораживанием БМКП;

- риски, связанные с несоблюдением температурных условий хранения и транспортировки (например, несоблюдение условий холодовой цепи);

- риски, связанные со стабильностью продукта;

4) риски для пациентов, связанные с применением БМКП, в частности:

- риски, связанные с веществами биологически активными веществами, используемыми при производстве БМКП (например, ферментами, антителами, цитокинами, факторами роста, антибиотиками, сывороткой крови и другими продуктами крови);

- риски, связанные с подготовкой пациента к применению БМКП (например, использование иммуносупрессивных препаратов, цитотоксических препаратов или факторов роста);

- риски, связанные с хирургической или другой медицинской процедурой, проводимой в связи с применением БМКП (например, анестезии, инфузии, трансфузии, имплантации, трансплантация или другого способа введения);

- риски, связанные с последующим клиническим ведением пациента (например, иммуносупрессии, в качестве сопровождающей терапии, или лечения осложнений, диагностических процедур, госпитализации);

- риски, связанные с ошибками или нарушениями инструкции по применению БМКП (например, различие в процедурах применения БМКП, используемых различными медицинскими организациями или медицинскими работниками);

5) риски, связанные с воздействием БМКП на пациента, в частности:

- нежелательная иммуногенность и ее последствия (например, анафилаксия, реакция трансплантант против хозяина, отторжения трансплантата, реакции гиперчувствительности, иммунодефицит);

- риски, связанные со случайной или преднамеренной генетической модификацией клеток пациента (апоптоз, изменение функции, изменение роста и/или дифференцировки, злокачественные новообразования);

- ранние и поздние последствия хоминга клеток, встраивания, миграции, дифференцировки, миграции и пролиферации клеток;

6) риски для пациента, связанные со вспомогательными веществами, входящими в состав БМКП (например, биодеградация, механические факторы);

7) риски, связанные с постоянным нахождением БМПК в организме пациента, в частности:

- доступность неотложной помощи и антидотов и их риски;

- поздние осложнения, в частности, злокачественные опухоли и аутоиммунные нарушения;

- влияние предшествующей или сопровождающей терапии, а также вероятных в будущем методов терапии и диагностики на применение БМКП, а также обратное, влияние БМКП на последующие методы лечения и диагностики;

8) риски для пациента, связанные с повторным применением БМКП, в частности:

- риски развития иммунных реакций (например, анафилактический шок, нейтрализующие антитела);

- риски, связанные с повторными хирургическими или медицинскими процедурами сопровождающими применение БМКП и их последствиями;

9) риски, связанные со здоровьем детей, чьи родители подверглись действию БМКП, в частности:

- риск, связанный с действием на плод при применении БМКП во время беременности и кормления грудью;

- риск передачи генетического материала, векторов, клеток, инфекционных агентов, содержащихся в БМКП, детям, чьи родители получали БМКП;

- риски интеграции генетического материала БМКП в половые клетки пациента, а также генетические трансформации половых клеток вследствие применения БМПК;

10) риски для живых доноров и пациентов, связанные с прослеживаемостью биологического материала и защитой персональных данных;

11) риски, связанные с воздействием на окружающую среду в процессе обращения БМКП (например, вследствие попадания в окружающую среду генетических векторов, используемых в производстве БМКП).