IV. Правила исследования биоэквивалентности

126. Исследование биоэквивалентности является видом клинического исследования, проведение которого осуществляется для определения скорости всасывания и выведения одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ и (или) их метаболитов, количества лекарственного препарата, достигающего системного кровотока, и результаты которого позволяют сделать вывод о биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата в определенных лекарственной форме и дозировке, соответствующих лекарственной форме и дозировке референтного лекарственного препарата.

127. Два лекарственных препарата, содержащих одинаковое количество действующего вещества, считаются биоэквивалентными, если они являются фармацевтически эквивалентными и их биодоступность (по скорости и степени, с которой действующее вещество или активная часть молекулы действующего вещества абсорбируются из лекарственного препарата и становятся доступными в месте своего действия) после применения в одинаковой молярной дозе укладывается в допустимые пределы. Указанные пределы устанавливаются для обеспечения сопоставимости биофармацевтических свойств лекарственной формы, в которой выпускаются лекарственные препараты, in vivo (то есть сопоставимости их по эффективности и безопасности).

128. Исследования биоэквивалентности не проводятся в отношении:

а) иммунобиологических лекарственных препаратов;

б) лекарственных препаратов растительного происхождения, в отношении которых не был установлен состав;

в) лекарственных препаратов, не достигающих системного кровотока;

г) лекарственных препаратов, предназначенных для интрацистернального или внутриматочного введения;

д) пробиотических лекарственных препаратов.

129. Действующее вещество в референтном и в воспроизведенном лекарственных препаратах должно иметь одинаковую молекулярную форму.

130. Перед началом исследования биоэквивалентности должен быть проведен анализ образцов воспроизведенного и референтного лекарственных препаратов на содержание и подлинность действующего вещества (действующих веществ).

131. Дозы референтного и воспроизведенного лекарственных препаратов должны быть одинаковыми. При выборе дозы в пересчете на действующее вещество следует руководствоваться инструкцией по ветеринарному применению референтного лекарственного препарата.

132. В случае если референтный лекарственный препарат может применяться в разных дозах, следует использовать максимальную рекомендованную инструкцией по ветеринарному применению референтного лекарственного препарата дозу (далее - рекомендованная доза).

В случае если представлено научное обоснование нецелесообразности использования в исследовании биоэквивалентности лекарственного препарата максимальной рекомендованной дозы, допускается использовать любую дозу из диапазона доз, указанных в инструкции по ветеринарному применению референтного лекарственного препарата.

133. В случае если при введении рекомендованной дозы действующее вещество (действующие вещества) в крови не достигает (не достигают) доступных для измерения современными методами значений, допускается использование более высоких доз, но не более трехкратной рекомендованной дозы при условии, что использование таких доз не приводит к возникновению нежелательных реакций организма животного.

134. Подготовку воспроизведенного и референтного лекарственных препаратов к введению целевым животным следует проводить одинаковым способом, так, чтобы это не оказало влияния на результаты исследования. Введение лекарственных препаратов должно осуществляться таким образом, чтобы каждое животное гарантированно получило определенную дозу лекарственного препарата. Для лекарственных препаратов в форме таблеток с риской допускается использование разделенной по риске части таблетки, в том случае, если нормативным документом на лекарственный препарат предусмотрен контроль однородности дозирования частей таблеток.

135. Если референтный лекарственный препарат выпускается с разной дозировкой, исследование биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата должно проводиться по одной из дозировок при соблюдении следующих условий:

качественный состав действующих веществ и вспомогательных веществ референтного лекарственного препарата с разной дозировкой одинаков (за исключением красителей и ароматизаторов);

соотношение между содержанием действующих веществ и вспомогательных веществ референтного лекарственного препарата с разной дозировкой одинаково;

технология производства референтного лекарственного препарата с разной дозировкой одинакова.

136. Многократное введение при исследовании биоэквивалентности должно применяться для:

лекарственных препаратов с замедленным высвобождением действующего вещества, предназначенных для многократного введения и имеющих тенденцию к накоплению в организме;

лекарственных препаратов с насыщаемым выведением;

лекарственных препаратов, концентрацию которых в крови существующими аналитическими методами не представляется возможным определить при однократном введении.

В указанных случаях при выборе кратности введения следует руководствоваться инструкцией по ветеринарному применению референтного лекарственного препарата и определять концентрацию действующего вещества в крови перед введением следующей дозы лекарственного препарата.

137. При отсутствии в плане исследования обоснования для многократного введения при исследовании биоэквивалентности применяется однократное введение лекарственного препарата.

138. В случае если инструкцией по ветеринарному применению референтного лекарственного препарата предусмотрено несколько путей введения, исследование биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата может проводиться любым из указанных путей введения. При этом в плане исследования должно быть указано обоснование взаимозаменяемости разных путей введения.

В иных случаях должно проводиться исследование биоэквивалентности при всех способах введения, предусмотренных проектом инструкции по ветеринарному применению воспроизведенного лекарственного препарата.

139. Дизайн исследования биоэквивалентности может быть перекрестным, параллельным или последовательным.

140. Перекрестный дизайн предусматривает введение первой группе целевых животных референтного лекарственного препарата, второй группе целевых животных - воспроизведенного лекарственного препарата. После определенного периода времени первой группе животных вводится воспроизведенный лекарственный препарат, второй группе животных - референтный лекарственный препарат.

Период между введениями референтного лекарственного препарата и воспроизведенного лекарственного препарата группе животных должен быть не менее чем шестикратный период полувыведения действующего (действующих) вещества (веществ) и (или) его (их) метаболитов. При наличии научного обоснования продолжительность указанного периода может быть изменена, но должна обеспечивать максимально полное выведение действующего (действующих) вещества (веществ) и (или) его (их) метаболитов из организма животного, а также отсутствие остаточных физиологических эффектов от введения лекарственных препаратов.

При исследовании биоэквивалентности лекарственных препаратов, действующие вещества которых являются аналогами веществ, образующихся (присутствующих) в организме животного в процессе его жизнедеятельности (далее - эндогенные вещества), продолжительность периода между введениями референтного лекарственного препарата и воспроизведенного лекарственного препарата группе животных должна быть обоснована. Базовые уровни эндогенного вещества в крови животных первой и второй группы, определенные перед введением препарата, не должны оказывать влияния на результаты исследования.

При использовании перекрестного дизайна каждому целевому животному следует вводить лекарственный препарат в одной и той же дозе во все периоды исследования.

Перекрестный дизайн следует использовать в случае невозможности применения последовательного или параллельного дизайна на имеющемся количестве животных либо при изучении биоэквивалентности лекарственных препаратов, действующие вещества которых являются эндогенными веществами.

Перекрестный дизайн не должен использоваться при проведении исследования биоэквивалентности на тех видах целевых животных, физиологическое состояние организма которых значительно изменится за период проведения исследования биоэквивалентности, за исключением случаев, когда есть научное обоснование возможности использования перекрестного дизайна.

141. Параллельный дизайн предусматривает одновременное введение первой группе животных референтного лекарственного препарата и второй группе животных воспроизведенного лекарственного препарата.

Параллельный дизайн следует использовать для проведения исследования биоэквивалентности в следующих случаях:

действующее вещество или его метаболиты вызывают физиологические изменения в организме животного, которые впоследствии могут повлиять на фармакокинетику данного вещества при повторном введении;

действующее вещество или его метаболиты имеют длительный период полувыведения или тенденцию к кумуляции в организме животного, в связи с чем повышается риск присутствия остаточных количеств лекарственных препаратов после введения лекарственных препаратов либо изменяется физиологическое состояние животных;

общий объем крови в организме животного исключает возможность повторного использования таких животных в исследовании.

142. Последовательный дизайн предусматривает последовательное введение группе животных референтного лекарственного препарата, а затем воспроизведенного лекарственного препарата.

Период между введениями референтного лекарственного препарата и воспроизведенного лекарственного препарата группе животных должен быть не менее чем шестикратный период полувыведения действующего (действующих) вещества (веществ) и (или) его (их) метаболитов. При наличии научного обоснования продолжительность указанного периода может быть изменена, но должна обеспечивать максимально полное выведение действующего (действующих) вещества (веществ) и (или) его (их) метаболитов из организма животного, а также отсутствие остаточных физиологических эффектов от введения лекарственных препаратов.

Последовательный дизайн не должен использоваться при проведении исследования биоэквивалентности на тех видах целевых животных, физиологическое состояние организма которых значительно изменится за период проведения исследования биоэквивалентности.

143. В случае если инструкцией по ветеринарному применению референтного лекарственного препарата предусмотрено применение референтного лекарственного препарата нескольким видам животных, исследование биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата возможно на одном из указанных видов животных, если они относятся к теплокровным животным.

144. Для проведения исследования биоэквивалентности могут использоваться животные любого пола. Возраст животных, порода, масса, уровень продуктивности (для сельскохозяйственных животных) в группе животных, которой вводится референтный лекарственный препарат, и группе животных, которой вводится воспроизведенный лекарственный препарат, должны быть аналогичными. Масса не должна выходить за пределы 20% для животных массой до 20 кг и 10% для животных массой более 20 кг от средней массы по группе животных.

145. В день введения лекарственного препарата доступ животных к корму должен быть ограничен, если иное не обосновано в плане исследования.

146. Животные для проведения исследования биоэквивалентности в течение не менее чем 30 суток (птицы в течение 15 суток) до начала исследования биоэквивалентности и в период исследования биоэквивалентности не должны получать лекарственных препаратов, если иное не предусмотрено планом исследования. При проведении исследования биоэквивалентности лекарственного препарата, обладающего пролонгированным действием, указанный период должен быть увеличен.

147. Число животных в одной группе должно быть не менее шести. Большее число животных может потребоваться для сравнения референтного и воспроизведенного лекарственных препаратов, обладающих значительной вариабельностью фармакокинетических параметров, а также при проведении исследования биоэквивалентности на животных, у которых не представляется возможным проводить многократный забор биологического материала в необходимом количестве.

148. В качестве биологического материала для исследования биоэквивалентности используются сыворотка, плазма крови или цельная кровь. В случае невозможности определения концентрации действующего вещества (действующих веществ) и (или) его (их) метаболитов в плазме крови, сыворотке, цельной крови, допускается определение действующего вещества (действующих веществ) и (или) его (их) метаболитов в тканях.

149. Схема и продолжительность отбора проб биологического материала определяется формой фармакокинетической кривой (графика зависимости концентрации действующего вещества в отобранном биологическом материале от времени, прошедшего с момента введения лекарственного препарата). Выбор времени отбора проб биологического материала должен обеспечивать получение не менее трех точек для фазы первоначального возрастания концентрации действующего вещества и не менее пяти точек для фазы ее снижения, за исключением лекарственных препаратов для внутривенного введения.

В отношении лекарственных препаратов для внутривенного введения выбор времени отбора проб биологического материала должен обеспечивать получение не менее пяти точек для фазы снижения концентрации действующего вещества.

В отношении лекарственных препаратов с пролонгированным действием выбор времени отбора проб биологического материала должен дополнительно обеспечивать получение не менее трех точек для фазы, когда максимальная концентрация действующего вещества (действующих веществ) относительно постоянна.

150. Для получения достоверного значения максимальной концентрации действующего вещества (далее - Смакс) отбор образцов биологического материала в районе времени достижения максимальной концентрации действующего вещества (далее - Тмакс) проводится с частотой, достаточной для обеспечения статистической значимости исследования.

151. Продолжительность отбора проб биологического материала должна определяться по следующим критериям:

а) период полувыведения (продолжительность отбора проб биологического материала должна быть не менее чем в четыре раза больше периода полувыведения действующего вещества);

б) величина площади под фармакокинетической кривой (величина площади под фармакокинетической кривой (далее - ПФК) с момента введения лекарственного препарата до момента отбора последней пробы биологического материала для усредненной фармакокинетической кривой должна составлять не менее 80% от ПФК с момента введения лекарственного препарата до условной точки пересечения с осью времени).

152. До начала исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов, действующие вещества которых являются эндогенными веществами, необходимо отобрать пробы биологического материала от каждого животного не менее двух раз в разные периоды времени с целью определения фонового уровня эндогенного вещества в организме животного.

153. В случае если для эндогенного вещества характерны суточные колебания концентрации в организме животного, необходимо определять концентрацию эндогенного вещества с частотой, достаточной для обеспечения статистической значимости исследования.

154. При исследовании биоэквивалентности лекарственного препарата, содержащего в составе несколько действующих веществ, следует определять концентрацию каждого действующего вещества, входящего в состав лекарственного препарата.

155. В случае если действующее вещество лекарственного препарата не обладает фармакологической активностью и эффективность лекарственного препарата определяется его метаболитом (метаболитами), следует определять концентрацию указанного метаболита (указанных метаболитов).

В случае если действующее вещество лекарственного препарата и его метаболит (метаболиты) обладают фармакологической активностью, следует определять концентрацию всех аналитов.

156. В случае если действующее вещество лекарственного препарата состоит из двух и более изомеров (или подвергается изомеризации в организме животного), которые обладают разной фармакокинетикой и фармакодинамикой, следует определять концентрацию каждого изомера. В случае если только один из изомеров обладает фармакологической активностью, при этом фармакологическая активность второго изомера низкая или полностью отсутствует, следует определять концентрацию только активного изомера.

157. Метод определения аналита в биологическом материале должен позволять определять концентрации аналита, соответствующие фармакологически активным концентрациям референтного лекарственного препарата, и быть линейным в указанном диапазоне концентраций.

158. Метод определения аналита должен быть валидирован.

159. Нижний предел количественного определения метода должен обеспечивать определение концентрации, не превышающей 5% от Смакс.

160. Для оценки сравнительной биодоступности исследуемых воспроизведенного и референтного лекарственных препаратов при определении скорости и степени абсорбции в исследованиях биоэквивалентности используется кривая "концентрация - время" и следующие фармакокинетические параметры с учетом их допустимых отклонений: ПФК, Смакс в биологическом материале, отношение Смакс к ПФК.

161. Референтный и воспроизведенный лекарственные препараты считаются биоэквивалентными, если отношение верхней и нижней границы доверительного интервала Смакс, ПФК и Смакс/ПФК воспроизведенного и референтного лекарственных препаратов находится в пределах 80 - 125% для Смакс и ПФК и 75 - 133% для Смакс/ПФК.