Фармакокинетика, фармакодинамика и исследования подбора доз

Фармакокинетика CAR-T-клеток, оцениваемая в рамках поисковых клинических исследований, должна характеризовать кинетику клеток, включая содержание CAR-T-клеток, а также их экспансию и персистенцию в крови и целевых тканях в релевантные временные точки. Оценка кинетики клеток in vivo должна включать в себя оценку таких значимых параметров, как AUC_д28, C_max, T_max и T, проводимую с использованием соответствующих биоаналитических методов, например, количественной ПЦР для количественного определения CAR-специфичного трансгена и проточной цитометрии для количественного определения CAR-T-клеток в крови и других целевых тканях. Стандартные исследования лекарственного взаимодействия и токсикологические исследования при почечной и печеночной недостаточности менее применимы к CAR-T-клеткам и требуют рассмотрения в индивидуальном порядке. Вместе с тем влияние определенных видов сопутствующей терапии может требовать оценки в свете их потенциального влияния на фармакокинетику и фармакодинамику CAR-T-клеток.

Допускается применять поиск доз на основе знаний о родственных лекарственных препаратах. Вместе с тем такие специфичные для CAR-T-клеток факторы, как домены антигенспецифичного связывания и костимулирующие домены, влияют на токсичность и эффективность, что может ограничивать потенциал для экстраполяции эффективных дозы или диапазона доз с клинических данных, полученных в отношении других CAR-T-клеток. В связи с этим исследования поиска доз необходимо проводить для изучения безопасности, токсичности, противоопухолевой активности в разных дозах, чтобы определить пороговую дозу, требуемую для противоопухолевого действия, и рекомендуемые дозу или диапазон доз для клинических исследований фазы II.

В целом необходимо получить данные для обоснования режима дозирования, который будет использоваться в подтверждающих исследованиях, с учетом:

1) доклинических данных и доступных клинических данных;

2) продукт-специфичных факторов (эффективность трансдукции, пролиферативная активность);

3) болезнь-специфичных критериев (тип опухоли, экспрессия антигена и опухолевая нагрузка).