1. Введение

В настоящей главе представлены требования для проведения доклинических и клинических исследований препаратов, содержащих рекомбинантный интерферон бета, для демонстрации подобия (сходства) с уже зарегистрированным оригинальным (референтным) препаратом. В разделе, посвященном проведению доклинических исследований, представлены указания для изучения фармакотоксикологических свойств интерферона бета. В разделе, посвященном клиническим исследованиям, содержатся указания для оценки фармакодинамических и фармакокинетических свойств интерферона бета, эффективности и безопасности и вопросы фармаконадзора.

Рекомбинантный интерферон бета (ИФН--1a) представляет собой гликозилированную полипептидную цепь, содержащую 166 аминокислотных остатков. Зарегистрированные на сегодняшний день препараты ИФН--1a различаются между собой по молекулярной структуре, способу введения, терапевтическим дозам и показаниям при рассеянном склерозе.

Рекомбинантный интерферон бета ИФН--1b производится в виде негликозилированной полипептидной цепи, состоящей из 165 аминокислот, и не содержит N-концевого метионина, имеет аминокислотную замену в положении 17 и вводится подкожно.

Лекарственные препараты, содержащие рекомбинантный ИФН-, обычно применяют у пациентов с ремитирующей формой рассеянного склероза, включая лиц с высоким риском развития рассеянного склероза после одного демиелинизирующего события. ИНФ- относится к I семейству интерферонов, которые взаимодействуют с рецептором IFNAR, запуская транскрипцию сотен генов.

Механизм действия ИНФ- при рассеянном склерозе до конца не изучен. Предполагается, что ИНФ- действует в качестве иммуномодулятора, нарушая активацию T-клеток по нескольким путям, которые могут включать в себя подавление экспрессии молекул MHC II типа, подавление секреции Th1 лимфоцитами провоспалительных цитокинов, что стимулирует секрецию Th2 лимфоцитами противовоспалительных цитокинов и активирует супрессорные T-клетки, а также препятствуя разрушению гематоэнцефалического барьера и проникновению T-лимфоцитов центральную нервную систему.

Применение рекомбинантного ИФН- при рецидивирующем рассеянном склерозе дает умеренный эффект и снижает частоту обострений по сравнению с плацебо только на 30 процентов, а данные о влиянии препарата на прогрессирование инвалидизации противоречивы.

Все препараты ИФН- вызывают схожие нежелательные реакции, которые могут повлиять на приверженность пациента к лечению. Наиболее частыми нежелательными реакциями являются гриппоподобные симптомы: лихорадка, озноб, артралгия, недомогание, потливость, головная боль и миалгия. При подкожном введении препаратов ИФН- чаще встречаются реакции в месте введения, бессимптомные нарушения печени и лейкоцитов. Менее распространенными нежелательными реакциями являются депрессия и аутоиммунные нарушения, проявляющиеся нарушением функции щитовидной железы или печени. Все препараты ИФН- вызывают выработку антител, особенно нейтрализующих антител. Выработка антител к препаратам варьируется в широких пределах, при проведении клинических исследований было установлено, что при внутримышечном еженедельном введении ИФН- антитела встречаются в 5 процентах случаев, а при подкожном введении ИФН--1b через день - в 45 процентах случаев. В большинстве случаев антитела образуются в течение первого года лечения, но они могут оказывать влияние на эффективность лечения после 18 - 24 месяцев лечения.