11.2. Исследования подбора дозы лекарственных препаратов

147. Доза данной группы лекарственных препаратов определяется числом генетически модифицированных клеток на килограмм массы тела (кг) или единицу площади поверхности тела пациента (м²). Допускается определение дозы как абсолютной величины вводимого числа генетически модифицированных клеток.

148. Цель выбора стартовой дозы заключается в определении дозы, которая будет обладать фармакологическим эффектом и будет безопасной для применения. После оценки безопасной и минимальной эффективной дозы необходимо проводить дальнейшие исследования по поиску доз. Необходимо оценить максимальную переносимую дозу, например, при наличии показаний к применению у этих лекарственных препаратов в онкологии и (или) гематологии. Кроме того, необходимо оценить корреляцию между экспозицией и эффектом с целью установления диапазона эффективных доз и рекомендуемой дозы для оценки в дальнейших клинических исследованиях (поздних фаз).

149. Выбор стартовой дозы может быть затруднен неопределенностью, обусловленной релевантностью доклинических исследований in vivo, так как видоспецифичные различия в приживлении, дифференцировке, персистенции и иммуногенности могут ограничивать предиктивную ценность исследований доклинической фармакодинамики, фармакокинетики, токсичности и поиска доз.

150. В подобных случаях (например, в отношении CD34-положительных генетически модифицированных клеток) считается, что основанием для выбора стартовой дозы и (или) диапазона доз является вся совокупность релевантных данных, например:

а) доклинические данные, полученные в отношении продукта;

б) клинические данные, включая:

данные, полученные в отношении родственных лекарственных препаратов;

клинический опыт в отношении трансплантации клеток.

151. При выборе режима введения необходимо учитывать, что требуется минимальная доза для обеспечения приживления и исключения возможности долгосрочного угнетения костного мозга.

Необходимо при выборе доз учитывать также такие пациент-специфичные показатели, как разновидность и этиология заболевания, генетический фон, возраст, пол, предыдущее лечение и опухолевая нагрузка в случае онкологических показаний.

152. При определении стартовой дозы и диапазона доз необходимо учитывать также препарат-специфичные показатели, которые значимы для ожидаемого клинического эффекта. Они включают тип и происхождение (аутологичное или аллогенное) клеток, эффективность трансдукции, число трансдуцированных клеток по отношению к нетрансдуцированным, среднее число копий вектора на клетку и жизнеспособность клеток, биологическую активность, тип ко-стимулирующей молекулы и экспрессию трансгена.

153. Как и в случае с трансплантацией костного мозга, при наличии вариабельности количества собранных аутологичных клеток и (или) объемов получаемого в процессе производства лекарственного препарата допускается введение диапазонов доз клеток выше запланированной минимальной дозы.

154. Необходимо изучить зависимость между числом копий вектора и долей приживленных трансдуцированных клеток с заданным числом копий вектора in vivo, экспрессией трансгена и клиническими данными, чтобы определить их безопасный и эффективный диапазон.

155. К высокотехнологичным лекарственным препаратам применимы стратегии выявления и ослабления рисков исследуемых лекарственных препаратов в рамках впервые проводимых у человека и ранних клинических исследований. Они включают в себя обеспечение достаточного периода времени между назначением терапии высокотехнологичным лекарственным препаратом первому и последующим пациентам для того, чтобы можно было провести оценку острой токсичности и выполнить приостановку клинического исследования или прекращение дальнейшего привлечения в исследование пациентов в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики.