10.3.2. Лекарственные препараты на основе клеток, получаемых из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток

135. Риск инсерционного мутагенеза, онкогенности и туморогенности, обусловленный терапевтическим использованием производных индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, связан с использованием интегрирующих вирусных векторов и индуцированной плюрипотентностью. Вопросы, относящиеся к риску инсерционного мутагенеза, обусловленного интеграцией в геном клеток вирусных векторов, рассмотрены в пунктах 120 - 123 настоящей главы.

136. Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки относятся к типу клеток, обладающих высоким риском развития туморогенности, поскольку они могут образовывать тератомы in vivo. Необходимо использовать современные методы контроля процесса производства и стратегий доклинических исследований для оценки риска развития туморогенности, обусловленного плюрипотентностью клеток.

137. Доклиническая квалификация содержания примесей недифференцированных индуцированных плюрипотентных стволовых клеток выполняется в исследованиях in vivo, например путем добавления в вводимый клеточный продукт недифференцированных индуцированных плюрипотентных стволовых клеток в разных количествах. Риск опухолевого потенциала допускается также оценить в долгосрочных исследованиях токсичности. Риск туморогенеза можно снизить с помощью включения в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках механизма запрограммированной гибели клеток, функциональность которого необходимо подтвердить в исследованиях in vivo.

138. Перепрограммирование (через стадию плюрипотентной стволовой клетки или транс-дифференцировку) может вызвать эпигенетические изменения в клетках с последствиями, которые не полностью изучены.

139. В целях оценки потенциальных аномальных особенностей, вызванных эпигенетическими изменениями клеток, получаемых из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, необходимо получить результаты доклинических исследований in vitro и (или) in vivo, чтобы продемонстрировать соответствующее поведение и физиологическую функцию клеток, которые будут вводиться человеку. Исследования токсичности должны включать оценку любых неблагоприятных эффектов, вызванных аномальным поведением введенных клеток. Комбинация данных об установлении характеристик качества, данных доклинической безопасности и научных медицинских данных должна позволить получить детальную оценку риска и провести обсуждение мер ослабления риска, чтобы защитить пациентов. Если наблюдаются изменения генетических и (или) эпигенетических профилей производных индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, заявитель обязан оценить связанные с этим вопросы безопасности.