Эффективность

В отношении CAR-T-клеток применяются те же базовые принципы подтверждения эффективности, что и в отношении других противоопухолевых лекарственных препаратов. Подтверждающие клинические исследования фазы III и расширенная база данных по безопасности должны быть нацелены на установление соотношения "польза - риск" препарата в четко определенной группе пациентов на основании валидных первичных конечных точек, рандомизированного контролируемого дизайна и всесторонней базы данных безопасности. По общему правилу необходимо следовать клиническим указаниям в отношении клинической оценки противоопухолевых лекарственных препаратов.

Ожидается, что такой специфичный для CAR-T-клеток аспект, как выбор дозы, будет основываться на результатах поисковых исследований. Если в подтверждающих исследованиях применяется диапазон доз, а не фиксированная доза CAR-T-клеток, это необходимо обосновать исходя из источника клеток (аллогенный или аутологичный), особенностей препарата и выбранной популяции пациентов.

Дизайн подтверждающего исследования должен соответствовать рандомизированному контролируемому дизайну со сравнением применения CAR-T-клеток с референтным режимом, если иное научно не обосновано. Для лимфомы высокой степени злокачественности таким референтным режимом может, к примеру, быть высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток. При планировании подтверждающих исследований необходимо внимательно подходить к соблюдению принципа "по намерению лечить (ITT-популяция)" при оценке эффективности и к определению ITT-популяции как всех включенных пациентов и в группе CAR-T-клеток, и в группе компаратора. Можно предусмотреть дополнительные анализы в подгруппах группы CAR-T-клеток (например, в аферезной популяции, популяции, получавшей лимфодеплетирующую терапию и популяции, получившей препарат CAR-T-клеток).

Как правило, первые клинические исследования препаратов CAR-T-клеток проводятся для пациентов, находящихся на поздней стадии заболевания, или при рефрактерном течении заболевания. Рефрактерное течение заболевания клинически очень отличается от раннего заболевания, что в некоторых случаях может обосновывать другие требования с точки зрения уровня доказательств для регистрации препарата. Дизайн рандомизированного контролируемого клинического исследования используется также в тех случаях, когда выбираются условия поздней стадии заболевания с рефрактерным течением или если референтная терапия не доступна. В подобных случаях сравнение с наилучшей поддерживающей терапией или лечением на основании выбора исследователя позволяет получить доказательство эффективности и является предпочтительным в сравнении с одногрупповыми исследованиями. В исключительных случаях и при наличии научного обоснования для целей регистрации лекарственного препарата допускается представлять результаты неконтролируемых клинических исследований, выполненных с участием одной группы пациентов. В подобных случаях необходимо представить доказательства, что эффект от терапии таким лекарственным препаратом является высоко достоверным, а обычное течение заболевания - хорошо предсказуемым.

Подобно другим противоопухолевым препаратам, приемлемыми конечными точками в подтверждающих клинических исследованиях являются:

выживаемость без рецидива заболевания (выживаемость без событий) (DFS (EFS));

выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS);

общая выживаемость (OS).

В условиях поискового клинического исследования приемлемыми конечными точками считаются:

объективная частота ответов на лечение (ORR);

продолжительность ответа на терапию.

Долгосрочные исходы терапии CAR-T-клетками требуют отдельного установления, даже если в клинических исследованиях ранних фаз имелись сообщения о стойких долгосрочных ответах у отдельных пациентов. Если имеются научные предположения относительно того, что данная терапия способна обеспечить полное излечение исходя из природы лекарственного препарата, необходимо запланировать соответствующий дизайн клинических исследований с оценкой данного вида эффективности для целей регистрации лекарственного препарата. В настоящее время не имеется достаточных данных для формирования стандартных указаний по проведению трансплантации аутологичных (кроветворных) стволовых клеток (ASCT/HSCT) после лечения препаратами CAR-T-клеток при гемобластозах.