1. Общие положения

1. Генетически модифицированные клетки разрабатываются с использованием целевой генетической последовательности, либо с целью терапевтического действия (генотерапевтические лекарственные препараты), либо в производственных целях при разработке продукта клеточной терапии или тканевой инженерии (например, для создания индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPS), которые позднее дифференцируются в соматотерапевтические лекарственные препараты или препараты тканевой инженерии). В отношении генетической модификации клеток к более традиционным подходам переноса генов были добавлены такие новые техники редактирования генома, как CRISPR-Cas, цинковые пальцевые нуклеазы (ZFN) или TALEN.

2. К генетически модифицированным клеткам относят следующие группы лекарственных препаратов (но не ограничиваются ими):

а) генетически модифицированные клетки для лечения моногенного наследственного заболевания;

б) генетически модифицированные дендритные клетки или цитотоксические лимфоциты для иммунотерапии рака;

в) генетически модифицированные аутологичные хондроциты для репарации хряща;

г) генетически модифицированные клетки-предшественники для лечения сердечно-сосудистых заболеваний или для диагностических исследований с помощью меченных in vivo генетически модифицированных клеток, особенно для анализов распределения или дифференцировки in vivo;

д) генетически модифицированные остеогенные клетки для репарации костной ткани;

е) генетически модифицированные клетки, содержащие генетическую конструкцию, которая может быть активирована для элиминации клеток в определенных условиях для поддержания безопасного применения продукта.

3. Настоящая глава содержит указания для заявителей, разрабатывающих лекарственные препараты, содержащие генетически модифицированные клетки. При появлении новых методов генетической инженерии положения данной главы применяются к продукту, полученными этими методами в части не противоречащей свойствам и характеристикам полученного продукта.

Настоящая глава содержит указания по разработке и оценке лекарственных препаратов, содержащих генетически модифицированные клетки, предназначенные для использования у человека и представляемых на регистрацию, а также требования к качеству, доклиническим аспектам, безопасности и эффективности генетически модифицированных клеток.

В разделе по качеству настоящей главы приведены требования, специфичные исключительно для генетической модификации целевой клеточной популяции и для лекарственного препарата на основе генетически модифицированных клеток, образующегося в результате процесса производства. Также в разделах 4, 7 и 8 настоящей главы приведены требования к исходным материалам (включая требования к реагентам, исходному сырью и инструментам редактирования генома), обеспечению сопоставимости при изменениях производственного процесса и его валидации.

В разделе 10 настоящей главы содержатся требования к проведению доклинических исследований, необходимых для оценки доказательства концепции и биораспределения лекарственного препарата, для выявления потенциальных органов-мишеней токсичности, получения сведений о выборе дозы для клинических исследований и обоснования пути введения и схемы дозирования. Раздел по доклиническим исследованиям содержит текущие представления о требованиях к проведению доклинических исследований и специальный раздел по изучению генетически модифицированных клеток на основе химерных антигенных рецепторов (CAR) и T-клеточных рецепторов (TCR), на основе индуцированных плюрипотентных стволовых клеток и генетически модифицированных клеток, получаемых в результате редактирования генома.

В разделе по клиническим исследованиям содержатся требования по исследованию фармакологических свойств самой клетки и трансгена. Требования к исследованиям эффективности основаны на тех же принципах, что и требования к клинической разработке любого другого лекарственного препарата с учетом конкретной терапевтической области его применения.

Также в настоящей главе приведены требования к проведению оценки безопасности препарата, последующему наблюдению за пациентами и фармаконадзору.

4. Проведение генетических модификаций клеток возможно при помощи различных методов (например, при использовании вирусных и невирусных векторов, мРНК, инструментов редактирования генома). Генетически модифицированные клетки могут иметь человеческое (аутологичное или аллогенное) или животное (ксеногенные клетки) происхождение, быть первичными или сформированными клеточными линиями. В лекарственных препаратах генетически модифицированные клетки могут быть представлены самостоятельно или в комбинации с медицинскими изделиями.

5. Для генетической модификации клеток ex vivo выполняются следующие стадии:

а) клетки выделяются от подходящего донора (человек или животное) или берутся из банка первичных клеток или тканей;

б) клетки подготавливаются для переноса генов или генетической модификации;

в) при помощи определенной техники и посредством подходящего вектора целевой ген модифицируется или внедряется в клетки;

г) генетически модифицированные клетки далее обрабатываются (например, фасуются) и хранятся в соответствующих условиях в виде свежеприготовленного или криоконсервированного продукта.

6. Потенциальный риск вреда, связанный с введением генетически модифицированных клеток, зависит от происхождения клеток, типа вектора и (или) метода, используемого для генетической модификации, производственного процесса, неклеточных компонентов и конкретного терапевтического назначения. Для оценки риска допускается применять риск-ориентированный подход к разработке препарата. Общие указания по разработке данной группы лекарственных препаратов с учетом риска приведены в части IV приложения N 1 к Правилам регистрации и экспертизы. Многообразие лекарственных препаратов может приводить к очень разным уровням рисков. Такое многообразие означает, что планы разработки и требования к оценке необходимо корректировать отдельно для каждого препарата в соответствии с многофакторным риск-ориентированным подходом.