11.1. Общие вопросы

142. В настоящем разделе рассматриваются предрегистрационные исследования, нацеленные на оценку безопасности и эффективности генетически модифицированных клеток, к которым относятся лекарственные препараты на основе генетически модифицированных T-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR-T-клетки) или T-клеточным рецептором (TCR), а также генетически модифицированные CD34-положительные клетки, разрабатываемые для лечения генетического заболевания (например, тяжелые иммунодефициты, липосомальные болезни накопления и гемоглобинопатии) и др. Клинические данные для обоснования специфичных клинических указаний в отношении клеток с редактированными ex vivo генами или индуцированных плюрипотентных стволовых клеток считаются недостаточными. Обоснование специфичных клинических аспектов исследования проводится на основании оценки соотношения "польза - риск", исходя из сведений о качестве лекарственного препарата и его доклинических данных, туморогенности, целевом показании, популяции пациентов и неудовлетворенной медицинской потребности системы здравоохранения.

143. Клинические исследования необходимо планировать так, чтобы можно было оценить соотношение "польза - риск" на основании специфических характеристик продукта (трансдуцированные клетки), целевой популяции (в индивидуальном порядке) и существующих терапевтических методов лечения. Поскольку для планирования клинических исследований этой группы лекарственных препаратов применяются те же принципы, что и в отношении других лекарственных препаратов с точки зрения характеристики их фармакодинамики, фармакокинетики, безопасности и эффективности, необходимо учитывать при планировании исследований отличительные признаки лекарственных препаратов на основе генетически модифицированных клеток. Эти отличительные признаки включают в себя:

а) сложность состава препаратов, характеристики препарата и вопросов производства (например, трудности при сборе исходного материала и обращения с ним), различия между аллогенным и аутологичным происхождением клеток;

б) ограничения в отношении экстраполяции данных, полученных на животных (отсутствие релевантной животной модели, проблемы при оценке начальной дозы, различия в биораспределении, иммуногенности, иммуноопосредованная токсичность, целевые и нецелевые эффекты);

в) неопределенность относительно частоты, продолжительности и природы нежелательных реакций, персистенции этих реакций у людей;

г) неопределенность относительно частоты, продолжительности и природы иммуногенности для человека, влияния этой иммуногенности на долгосрочную безопасность и эффективность, а также неопределенность относительно использования повторной дозы;

д) неопределенность относительно риска злокачественной трансформации (например, в случае интегрирующегося вектора), туморогенности;

е) необходимость долгосрочного наблюдения за эффективностью и безопасностью на основании пролонгированной биологической активности и (или) персистенции модифицированных клеток;

ж) особенности процедуры введения или доставки в орган-мишень;

з) особенности процедуры применения (например, аферез и заготовка костного мозга), сопутствующей терапии на фоне применения лекарственного препарата (например, мобилизация CD34⁺-стволовых клеток и миелоаблативная и (или) лимфодеплетирующая химиотерапия).

144. Указанные отличительные особенности оказывают влияние на дизайн исследования, выбор дозы, фармакодинамику, фармакокинетику (биораспределение), тогда как общие принципы в исследованиях поздних фаз для подтверждения эффективности и безопасности в определенной терапевтической области затрагиваются меньше и по существу совпадают с таковыми для других лекарственных препаратов.

145. Имеется вероятность возникновения необходимости определить, исходя из имеющихся возможностей, насколько наблюдаемый клинический эффект обусловлен именно продуктом гена, трансдуцированными клетками или ими обоими. Эти сведения должны обосновывать режим дозирования (дозу и частоту применения), а также устанавливать методы анализа и обосновывать спецификацию для контроля качества (например, испытание на подлинность).

146. Доставка генетически модифицированных клеток к органу-мишени и ткани-мишени требует внутривенного, интрадермального введения или введения при помощи специальных хирургических процедур, чтобы добиться планируемого терапевтического эффекта. Необходимо изучить терапевтическую процедуру как единое целое, включая процедуры сбора (например, аферез, аспирация костного мозга), миелоаблативный и (или) лимфодеплетирующий режим, способ введения и в конечном счете требуемые сопутствующие лекарственные препараты (например, иммуносупрессивные режимы при рассмотрении соотношения "польза - риск"). Это необходимо принимать во внимание при разработке дизайна клинических исследований, например, с точки зрения определения времени рандомизации и популяции "пациентов, получивших препарат" (ITT-популяция).