5.18. Мониторинг

5.18.1. Цель.

Целью мониторинга исследования является проверка того, что:

а) права и благополучие субъектов защищены;

б) представленные данные являются точными, полными и подтверждаются первичной документацией;

в) исследование проводится в соответствии с утвержденной текущей версией протокола (поправок к нему), настоящими Правилами и применимыми требованиями.

5.18.2. Выбор мониторов и их квалификация:

а) мониторы должны назначаться спонсором;

б) мониторы должны иметь соответствующую подготовку, а также обладать научными и (или) клиническими знаниями, необходимыми для проведения надлежащего мониторинга исследования. Квалификация мониторов должна быть подтверждена документально;

в) мониторы должны детально знать свойства исследуемых препаратов, протокол, письменную форму информированного согласия и все другие представляемые субъектам исследования письменные материалы, стандартные операционные процедуры спонсора, настоящие Правила и применимые требования.

5.18.3. Объем и содержание мониторинга.

Спонсор должен обеспечить надлежащий мониторинг исследований. Спонсор должен определить необходимые объем и содержание мониторинга исходя из целей, задач, методологии, сложности, маскировки, объема и оцениваемых параметров исследования. По общему правилу, с целью мониторинга требуется посещать исследовательские центры до проведения исследования, во время его проведения и после его окончания. Однако в исключительных случаях спонсор может решить, что мониторинг без посещения исследовательских центров в сочетании с такими процедурами, как тренинг и проведение совещаний исследователей, предоставление им подробного письменного руководства, может гарантированно обеспечить надлежащее проведение исследования в соответствии с настоящими Правилами. Статистически определяемые контрольные выборки могут служить приемлемым методом для отбора проверяемых данных.

Спонсор должен разработать систематизированный подход к мониторингу клинических исследований на основе оценки приоритетов и рисков. Гибкость в отношении объема и характера мониторинга, описанная в настоящем разделе, позволяет использовать различные подходы к совершенствованию эффективности и результативности мониторинга. Спонсор может выбрать мониторинг с посещением исследовательских центров (далее - выездной мониторинг), комбинацию выездного мониторинга и централизованного мониторинга или, если это обосновано, только централизованный мониторинг. Спонсор должен задокументировать обоснование выбранной стратегии мониторинга (например, в плане мониторинга).

Выездной мониторинг осуществляется в исследовательских центрах, в которых проводится исследование. Централизованный мониторинг представляет собой удаленную оценку собираемых данных, своевременно выполняемую квалифицированными и должным образом обученными лицами (например, специалистами по управлению данными, биостатистиками).

Централизованный мониторинг обеспечивает дополнительные мониторинговые возможности, которые способны дополнить мониторинг с посещением исследовательских центров и сократить его объем и (или) частоту его проведения, а также помогает найти различие между надежными и потенциально ненадежными данными.

Оценка собираемых в ходе централизованного мониторинга данных, которая может включать в себя статистический анализ, может использоваться для:

а) выявления отсутствующих и несогласующихся данных, выбросов данных, непредвиденного отсутствия вариабельности и отклонений от протокола;

б) проверки таких тенденций изменения данных, как диапазоны, согласованность и вариабельность данных в центрах и между ними;

в) обнаружения систематических и значимых ошибок при сборе и представлении данных в центре и между центрами, а также потенциального манипулирования данными и проблем с целостностью данных;

г) анализа характеристик и индикаторов работы центра;

д) отбора центров и (или) процессов для прицельного мониторинга с посещением исследовательских центров.

5.18.4. Обязанности монитора.

Монитор в соответствии с требованиями спонсора должен обеспечить надлежащее проведение и документальное оформление исследования. С этой целью монитор с учетом конкретного исследования и исследовательского центра при необходимости:

а) выступает в качестве основного связующего звена между спонсором и исследователем;

б) убеждается в том, что исследователь обладает необходимой квалификацией и возможностями для проведения исследования и остается таковым на протяжении всего периода исследования (в соответствии с пунктами 4.1, 4.2 и 5.6 настоящих Правил), что помещения, отведенные для проведения исследования (включая лаборатории и оборудование), и персонал соответствуют требованиям к проведению работ безопасно и должным образом на протяжении всего исследования;

в) в отношении исследуемых препаратов монитор проверяет следующее:

сроки и условия хранения исследуемых препаратов приемлемы и их количество является достаточным до конца исследования;

исследуемые препараты получают только те субъекты, которым он назначен, в дозах, установленных протоколом;

субъектам представляются необходимые инструкции по правильному применению исследуемых препаратов, обращению с ними, их хранению и возврату;

получение, применение и возврат исследуемых препаратов в исследовательском центре должным образом контролируется и оформляется документально;

уничтожение неиспользованных исследуемых препаратов либо иное распоряжение ими в исследовательском центре осуществляется в соответствии с применимыми требованиями и по согласованию со спонсором;

г) проверяет соблюдение исследователем утвержденного протокола и всех утвержденных поправок к нему, если таковые имеются;

д) проверяет, чтобы письменное информированное согласие каждого субъекта было получено до начала его участия в исследовании;

е) обеспечивает наличие у исследователя текущей редакции брошюры исследователя, других документов и материалов, необходимых для проведения исследования надлежащим образом и в соответствии с применимыми требованиями;

ж) обеспечивает, чтобы исследователь и его сотрудники, занятые в исследовании, были достаточно информированы об исследовании;

з) проверяет, чтобы исследователь и его сотрудники, занятые в исследовании, выполняли связанные с исследованием обязанности в соответствии с протоколом и всеми другими письменными соглашениями между спонсором и исследователем (медицинской организацией) и не передавали свои функции неуполномоченным лицам;

и) проверяет соблюдение исследователем критериев отбора для включения субъектов в исследование;

к) сообщает о скорости набора субъектов в исследование;

л) проверяет правильность, полноту и своевременность регистрации данных в первичных и других относящихся к исследованию документах, а также порядок ведения таких документов;

м) проверяет, чтобы исследователь представлял все требуемые отчеты, уведомления, запросы и подобные документы, и чтобы такие документы были правильными, полными, своевременными, разборчивыми, с указанием дат и идентифицировали исследование;

н) проверяет правильность и полноту данных в индивидуальных регистрационных картах, первичных документах и других относящихся к исследованию записях путем сопоставления их между собой. В особенности монитор должен проверять следующее:

правильность внесения требуемых протоколом данных в индивидуальную регистрационную карту и их соответствие данным первичной документации;

любые изменения дозы и (или) терапии четко документально оформляются для каждого субъекта исследования;

нежелательные явления, сопутствующее лечение и интеркуррентные заболевания регистрируются в индивидуальной регистрационной карте в соответствии с протоколом;

пропущенные субъектом визиты, непроведенные анализы и невыполненные обследования ясно указаны в индивидуальной регистрационной карте как пропущенные, непроведенные и невыполненные соответственно;

все случаи исключения и выбывания субъектов из исследования были зарегистрированы и объяснены в индивидуальной регистрационной карте;

о) сообщает исследователю о любых допущенных в индивидуальной регистрационной карте ошибках, пропусках и неразборчивых записях. Монитор должен проследить за тем, чтобы соответствующие исправления, добавления или исключения были сделаны с указанием даты, объяснены (при необходимости) и подписаны самим исследователем либо уполномоченным на подписание за него изменений в индивидуальной регистрационной карте членом исследовательского коллектива. Данные полномочия должны быть даны в письменной форме;

п) проверяет соблюдение срока направления сообщения о нежелательных явлениях, определенного настоящими Правилами, протоколом, ЭСО (НЭК), спонсором и применимыми требованиями;

р) проверяет ведение исследователем основных документов (в соответствии с подразделом 8 настоящего раздела);

с) сообщает исследователю об отклонениях от протокола, стандартных операционных процедур, положений настоящих Правил и применимых требований, а также предпринимает необходимые действия для предотвращения повторения подобных отклонений.

5.18.5. Процедуры мониторинга.

Монитор должен соблюдать письменные стандартные операционные процедуры спонсора, а также процедуры, специально определенные спонсором для мониторинга конкретного исследования.

5.18.6. Отчет монитора:

а) после каждого визита в исследовательский центр или связанного с исследованием контакта монитор должен представить спонсору письменный отчет;

б) отчеты должны включать в себя дату, наименование центра, имя монитора, имя исследователя или иного лица, с которым состоялся контакт;

в) отчеты должны содержать краткое описание объектов проверки, сообщение монитора о существенных данных (фактах), отклонениях и недостатках, выводы, описание действий, предпринятых, планируемых и (или) рекомендуемых для обеспечения соблюдения требований протокола, настоящих Правил и уполномоченных органов;

г) проверка спонсором отчета и последующие действия по нему должны быть документально оформлены уполномоченным представителем спонсора;

д) отчеты о выездном мониторинге и (или) централизованном мониторинге необходимо своевременно представлять спонсору (включая соответствующий менеджмент и персонал, ответственный за исследование и контроль за центром) для проверки и последующего контроля. Результаты мониторинговой деятельности необходимо подробно документировать для обеспечения возможности проверки соблюдения плана мониторинга. Отчетность о централизованном мониторинге должна быть регулярной и может быть независима от мониторинговых визитов в центры.

5.18.7. План мониторинга.

Спонсор должен разработать план мониторинга с учетом рисков, специфичных для защиты субъектов и целостности данных в клиническом исследовании. План должен описывать стратегию мониторинга, распределение между всеми сторонами обязанностей по мониторингу, применяемые методы мониторинга и обоснование их использования. План также должен подробно описывать мониторинг критических данных и процессов, а также четко выделять аспекты, не являющиеся рутинной клинической практикой и требующие дополнительного обучения персонала. В плане мониторинга должны содержаться ссылки на применимые правила и процедуры спонсора.