Б.I.б) Контроль качества активной фармацевтической субстанции

Б.I.б.1. Изменение параметров спецификации и (или) критериев приемлемости активной фармацевтической субстанции, исходного материала (промежуточного продукта, реактива), используемых в процессе производства активной фармацевтической субстанции		Необходимые условия	Документы и данные	Процедура
а) ужесточение критериев приемлемости спецификации биологического лекарственного препарата (в состав которого входит активная фармацевтическая субстанция), подлежащего выпуску серий официальным контрольным органом государства-члена		1, 2, 3, 4	1, 2	IA_НУ
б) ужесточение критериев приемлемости спецификации		1, 2, 3, 4	1, 2	IA
в) добавление в спецификацию нового параметра и соответствующего ему метода испытания		1, 2, 5, 6, 7	1, 2, 3, 4, 7	IA
г) исключение незначительного параметра спецификации (например, исключение устаревшего параметра)		1, 2, 8	1, 2, 6	IA
д) исключение параметра спецификации, который может существенно повлиять на совокупное качество активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата		-	-	II
е) изменение, выходящее за одобренный диапазон критериев приемлемости спецификаций активной фармацевтической субстанции		-	-	II
ж) расширение одобренных критериев приемлемости спецификации на исходные материалы (промежуточные продукты), которые могут существенно повлиять на совокупное качество активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата		-	-	II
з) добавление или замена (исключая биологическую субстанцию) параметра спецификации и соответствующего ему метода испытания из соображений безопасности или качества		-	1, 2, 3, 4, 5, 7	IB
и) если на активную фармацевтическую субстанцию отсутствует статья Фармакопеи Союза или иной фармакопеи согласно Концепции гармонизации, изменение собственной спецификации производителя на статью фармакопеи третьей страны		-	1, 2, 3, 4, 5, 7	IB
к) добавление или замена в спецификации нового показателя и соответствующего ему метода испытания для биологической (иммунологической) активной фармацевтической субстанции		-		II
Условия
1.	Изменение не является следствием любого обязательства, принятого по результатам ранее проведенных экспертиз с целью пересмотра критериев приемлемости спецификации (например, в ходе регистрации лекарственного препарата или внесении изменений II типа).
2	Изменение не является следствием непредвиденных ситуаций, возникших в ходе производства, например, новой неквалифицированной примеси, изменения пределов содержания суммы примесей.
3.	Любое изменение должно укладываться в диапазон текущих одобренных критериев приемлемости.
4.	Аналитическая методика не изменяется или изменяется незначительно.
5.	Новый метод испытания основан на общих методах анализа, описанных в Фармакопее союза, а при отсутствии в ней - на основании методов, описанных в иных фармакопеях в соответствии с Концепцией гармонизации (например, ВЭЖХ, спектрофотометрия, титриметрия и др.).
6.	Новый метод испытания не является биологическим (иммунологическим, иммунохимическим) или методом, в котором используется биологический реактив для биологической активной фармацевтической субстанции (за исключением стандартных фармакопейных микробиологических методов).
7.	Изменение любого материала не затрагивает генотоксичную примесь. Если изменение затрагивает активную фармацевтическую субстанцию (за исключением остаточных растворителей, которые должны соответствовать пределам, указанным в соответствующей статье Фармакопеи Союза), контроль любой новой примеси должен соответствовать Фармакопее Союза, а при отсутствии в ней - иной фармакопее в соответствии с Концепцией гармонизации.
8.	Параметр спецификации не затрагивает критический параметр, например, любой из следующих: количественное определение, примеси (если только определенный растворитель однозначно не используется в производстве активной фармацевтической субстанции), любая критическая физическая характеристика, например, размер частиц, насыпная плотность до и после уплотнения, испытание на подлинность, вода, любой пропуск испытания.
Документация
1.	Поправка к соответствующему разделу (разделам) регистрационного досье.
2.	Сравнительная таблица текущих и предлагаемых спецификаций.
3.	Подробное описание любой новой аналитической методики и данные по валидации (в соответствующих случаях).
4.	Данные анализа 2 промышленных серий (в отсутствие обоснования обратного для биологических активной фармацевтических субстанций - 3 серии) соответствующей активной фармацевтической субстанции по всем параметрам спецификации.
5.	В соответствующих случаях данные теста сравнительной кинетики растворения лекарственного препарата, содержащего активную фармацевтическую субстанцию по меньшей мере из опытно-промышленной серии, соответствующую действующим и предлагаемым спецификациям. В отношении лекарственных растительных препаратов могут быть достаточны данные сравнительной распадаемости.
6.	Обоснование (оценка рисков) со стороны держателя регистрационного удостоверения или держателя МФАФС соответственно, подтверждающие, что внутрипроизводственный параметр является незначимым или устаревшим.
7.	Обоснование со стороны держателя регистрационного удостоверения или держателя МФАФС соответственно новых параметра спецификации и критериев приемлемости.
Б.I.б.2. Изменение аналитической методики активной фармацевтической субстанции или исходного материала (промежуточного продукта, реактива), используемых в процессе производства активной фармацевтической субстанции		Необходимые условия	Документы и данные	Процедура
а) незначимые изменения одобренной аналитической методики		1, 2, 3, 4	1, 2	IA
б) исключение аналитической методики активной фармацевтической субстанции или исходного материала (промежуточного продукта, реактива), если альтернативная ей аналитическая методика уже одобрена		7	1	IA
в) прочие изменения аналитической методики (включая замену или добавление) реактива, которая не оказывает значимого влияния на совокупное качество активной фармацевтической субстанции		1, 2, 3, 5, 6	1, 2	IA
г) существенное изменение или замена биологического (иммунологического, иммунохимического) метода испытания или метода, в котором используется биологический реактив для биологической активной фармацевтической субстанции		-	-	II
д) прочие изменения аналитической методики (включая добавление или замену) активной фармацевтической субстанции или исходного материала (промежуточного продукта)		-	1, 2	IB
Условия
1.	В соответствии с актами органов Союза в сфере обращения лекарственных средств, проведена необходимая валидация, подтверждающая, что обновленная аналитическая методика по меньшей мере эквивалентна предыдущей.
2.	Пределы содержания суммы примесей не изменились, новые неквалифицированные примеси не обнаружены.
3.	Метод анализа не изменился (например, изменение длины колонки или температуры, но не другой вид колонки или метод).
4.	Метод испытания не является биологическим (иммунологическим, иммунохимическим) или методом, в котором используется биологический реактив для биологической активной фармацевтической субстанции (за исключением стандартных фармакопейных микробиологических методов).
5.	Новый метод испытания основан на общих методах анализа, описанных в Фармакопее союза, а при отсутствии в ней - в Фармакопее государства-члена или при отсутствии в указанных фармакопеях - иной фармакопее согласно Концепции гармонизации (например, ВЭЖХ, спектрофотометрия, титриметрия и др.).
6.	Активная фармацевтическая субстанция не является биологической.
7.	Альтернативная аналитическая методика для показателя спецификации уже одобрена.
Документация
1.	Поправка к соответствующему разделу (разделам) регистрационного досье, включая описание аналитической методологии, резюме данных по валидации, пересмотренные спецификации на примеси (если применимо).
2.	Сравнительные результаты валидации или при наличии обоснования сравнительные результаты анализа, подтверждающие, что текущее и предлагаемое испытание эквивалентны. Настоящее требование не применяется, если добавляется новая аналитическая методика.

Б.I.а) Производство Б.I.в) Упаковочно-укупорочная система